氯化氢/甲醇爆炸事故！

氯化氢的甲醇溶液是有机合成中广泛使用的试剂，可用于胺的纯化、羧酸酯化等。其制备方法一般是通过原位生成HCl，例如将氯代三甲基硅烷(TMSCl)添加到各种醇中或将酰氯添加到乙醇中，或将气态HCl鼓入醇中。因为是实验室常用试剂，所以关于HCl/甲醇的潜在危险一直没有引起化学工作者的注意。

近日，德国奥里尔工业公司研究人员在美国化学会Org. Process Res. Dev. 上发表了一篇题为：Safety Case Study. Intrinsic Instability of Concentrated Solutions of Alcoholic Hydrogen Chloride: Potential Hazards Associated with Methanol，文章描述了一起盐酸/甲醇溶液引起的实验室安全事件，旨在引起有机合成人员对此类试剂的重视。

奥里尔工业公司一个抗肿瘤药物的合成项目中，常常用到4M的无水氯化氢/甲醇溶液，用来将中间体1酯化和形成盐酸盐，以及脱去中间体3的亚磺酰基得到手性胺4。因为要避免使用水性介质，所以要使用盐酸甲醇溶液。

在一次实验过程中，研究人员打开了一个装有约0.5 L浓缩氯化氢溶液的1 L瓶子，该溶液是在4个月前制备的，并在室温下保存。打开瓶子时研究人员就听到了嘶嘶声，并注意到溶液里有小气泡产生。这一现象可能不足为奇，所以没有引起实验员过多的警惕。但当实验员用吸管接触到液体表面时，意外发生了!溶液突然从瓶中大量喷出。幸运的是，由于使用了个人防护设备，没有造成人员受伤，仅发生了通风橱内泄漏的情况。

这次事件促使奥里尔工业公司对事故根本原因展开调查。

已知氯化氢与醇反应生成相应的氯化物，比如甲醇氯化氢是生产甲基氯的首选方法，在甲醇溶液制备胺盐酸盐的过程中还会产生氯甲烷。由于氯甲烷被认为是一种基因毒素，因此这是制药行业的主要关注点。

研究人员通过在MeOH中鼓入气态HCl来制备浓度为2-4 mol/L的盐酸甲醇溶液。第一组的3个瓶子在20–25°C下存储，第二组的3个瓶子在0–5°C下存储。分别保存1、2和3个月后，小心地打开每个组的一瓶瓶子，并滴定浓度。

通过观察瓶内液体脱气(degassing，开盖时的嘶嘶声)和鼓泡(bubbling，开盖后的产生的气泡)来衡量盐酸甲醇的稳定程度。结果表明，溶液的行为与其浓度、保存期限和储存温度有关。新鲜制备的溶液被认为是安全处理的(entry1，表1和2)。作者强烈建议在0–5°C下储存，因为打开塞子后的溶液表现温和(表2)。但是，处理储存在20–25°C，特别是4 mol/L的溶液时，必须采取适当的预防措施(表1，红色)。在那种情况下，可以随时观察到大量的脱气和大量的气泡。使用2 mol/L和3 mol/L的溶液可以稍微降低风险，但在储存1个月后会发生大量的意外脱气(表1，entry 2)。

表1.储存在20–25°C的盐酸甲醇的行为

表2.储存在0-5°C的盐酸甲醇的行为

同时，作者对每种溶液的HCl浓度进行了定量，结果与观察到的行为相关(图1)。储存在20–25°C时，浓度会在1个月后大幅下降，然后在2和3个月后略有下降。当溶液在0–5°C下储存时，这种现象会减弱。

图1.在不同条件下，甲醇中的HCl浓度随时间变化

然后，在室温下保存3个月后，对装有4 mol/L氯化氢MeOH溶液的瓶子内的气氛进行定性质谱分析。检测到的主要成分是氯甲烷，还有一些二甲醚。没有观察到气态HCl。同时，根据观察到反应生成的水(通过Karl Fisher分析法测量为8%w/w)。

最后，作者监测了20–25°C下储存的5-10%w/w氯化氢MeOH溶液的甲基氯含量和水含量(图2)。溶液中的氯甲烷含量在1个月内增加，之后的几个月降低，这可能是因为氯甲烷沸点低而蒸发(-23.7°C)。储存1个月后，水含量明显增加，然后趋于稳定。

图2.存储在20°C的5-10%w/w的氯化氢甲醇溶液随时间监测MeCl含量

为了解释为什么在移液过程中发生喷发，作者假设在室温下存放几个月后，盐酸甲醇溶液的平衡处于不稳定状态。当移液器撞击溶液表面时，由于过饱和，溶解在甲醇中的氯甲烷突然释放，导致喷雾。

然后，作者决定对盐酸乙醇应用相同的方法(表3和表4)。就安全性而言，迄今为止，乙醇中的HCL是最佳选择，因为即使在室温下也未观察到脱气或鼓泡。

表3.在20–25°C下储存的乙醇/HCl的行为

表4. 0–5°C下储存的乙醇/HCl的行为

随着时间的推移，作者还监测了HCl的浓度，结果如图3所示。对于2 mol/L的溶液，在20-25℃下观察到轻微的降低，对于浓度更高的溶液，这种降低更为明显。储存3个月后，仅损失约20%的HCl，而在甲醇中损失约60%。当溶液在0–5°C下储存时，摩尔浓度非常稳定，几乎没有损失。这些结果与在乙醇中没有观察到的任何重大事件有关。

图3.在不同条件下，乙醇中的HCl浓度随时间变化。

通过这项研究，作者提供了有关盐酸/甲醇溶液稳定性的数据。储存后，HCl的浓度会根据时间和温度以及溶剂的性质而变化。如果非要使用盐酸甲醇，作者建议在制备后立即使用此溶液，并且出于安全原因，高浓度溶液应避免长时间保存。由于未观察到起泡和脱气事件，作者认为HCl/乙醇溶液是目前较优选的。当该溶液在0-5°C下储存时，HCl浓度的变化可以忽略不计。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.0c00034