OPRD 双环吡咯烷醇的不对称合成

利用(2S，4R)-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（8）作为起始材料，通过氧化、还原和脱氧氟化，其二级醇的立体中心经过双重反转生成反式-4-氟-L-脯氨酸（13）；随后通过Seebach方法立体选择性的在α-羰基位置引入一个三碳化合物合成15；最后，去保护和环化形成双环吡咯烷醇的双环核心，在还原后得到最终产物1。

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2839−2846

一、反式-4-氟-L-脯氨酸（13）的合成

a. 通过氧化从8得到化合物9；

b. 9中的酮基使用使用了酮还原酶（keto reductase，KRED）PK076进行转化还原得到10。转化率能达99.5%，非对映体比率为98.7:0.8，酶载量10%。且这种生物转化作用的效率在100克级别的实验中转化率达到了99% 以上，非对映体比率达到了99.3:0.7(98.6% de)。用正庚烷/MTBE体系结晶得到纯品10，产率为87%。

c&d. 使用三氟甲磺酸酐和Et3N·3HF对10进行两步脱氧氟化。氟化反应中会发生消除反应生成烯烃副产物，这些副产物可以用KMnO4氧化除掉。其他残留杂质也在下游过程中除去。分离纯度> 99%，结晶后产物质量分数>99%，收率71%。

二、由13合成化合物1

a、使用1.2 eq甲醛和4.5 eq原甲酸三甲酯作为反应试剂，45℃下生成14。产率为 91%。

b、利用亲电卤代烷进行立体选择性α-烷基化反应。如下表所示，对不同的卤代烷烃和催化条件进行了一系列优化筛选：

最后发现，碘代氯丙烷在 DMPU（2 eq.）的催化下产率为70%，为最优条件。

c、将15a在甲醇中回流16小时生成了16·HCl。通过丙酮结晶很容易分离出所需的产物，从机理上讲，假设反应由分子内烷基化引发，形成季铵盐15c，用甲醇进行缩醛缩醛裂解后，缩醛酯 15d 断裂成所需的产物 16·HCl 和新戊醛二甲基缩醛。

d、在THF中回流16·HCl与（2 eq.）BF3·OEt2和（3 eq.）NaBH4产生最终产物1，为淡黄色油，分离产率为84%。

该工艺成功地应用于化合物1的公斤级合成，总产率为40%，选择性为（99% ee和de）。