破解半个世纪难题！避开使用当量三苯基膦

醇的官能化反应长期以来都是构建新的C-X(X=C，N，O等)键的方法，如果是手性醇的话，这里面还涉及到反应后产物的构型问题。

最理想的醇的官能化反应是亲核试剂和醇的直接 SN2反应，然而不管是从动力学还是热力学角度来说都是不允许的。传统的Mitsunobu方法往往需要化学当量的有害试剂，而且同时会产生化学当量的副产物，不管是从经济性角度，还是从环境保护角度来说，都不是一类很好的方法。

当然，化学家们也一直在想办法，研究如何实现醇与亲核试剂的催化版本的反应。在很多催化版本的反应中，催化机理往往涉及到碳正离子，得到的产物往往是消旋的。当然也有一些手续得到良好保持的例子，“借氢策略”的亲核取代反应。此外，环丙烯酮催化也是一类很好的方法(图1)。

图1：图片来源Science

然而，目前的主要策略还是通过化学计量试剂的氧化还原来实现催化循环，这就需要化学当量的氧化还原剂来实现循环，从本质上来说，这无疑不是一类经济的方法。正是在这样一个背景下，2019年来自诺丁汉大学的Ross M. Denton团队报道了催化版本的Mitsunobu反应。

该团队的设计策略是在酸性亲核试剂的存在下，膦氧化物通过环化脱水反应得到氧磷鎓离子中间态2，其在醇的进攻下得到传统的中间态3，然和再与亲核试剂进行反应，完成催化循环，得到构型反转的产物。

在这催化循环过程中，涉及到强大PO双键的加成和脱水步骤，Dean-Stark设备脱水就显得尤为重要了。有机小分子催化剂1，很容易通过两步反应来制备，而且不需要柱层析，产物在空气下稳定，对湿度也不敏感，熔点为167度。

图2：图片来源Science

作者接下来考察了各类底物的反应性。在使用2,4-二硝基苯甲酸作为亲核试剂的条件下，各类醇都能进行良好的化学反应，对于有些对膦试剂敏感的官能团，如溴，叠氮基团都能很好地包容。

脂肪族的手性醇和芳香族的手性醇在催化条件下，可构型反转，高手性保持得到手性产物。对于一些特殊底物，可得到构型保持的产物。使用对甲苯磺酸作为底物，在催化量的对甲酸苯磺酸存在下就可实现酚的取代反应。此外，使用催化量的三氟甲磺酸作为底物可实现脂肪醚的合成(图3)。

图3：图片来源Science

作者接下来对反应机理进行了研究，通过同位素标记法，证明了催化循环过程中醇中的氧转移到了催化剂的磷上。此外对催化剂的结构和反应的过渡态都进行了研究，通俗易懂(图4)。

图4：图片来源Science

催化剂制备

图5：图片来源Science

参考文献

Science365, 910–914 (2019)