芳环上的“酯之舞”

芳环上的取代反应是有机化学里应用最广泛的反应之一。但是由于反应机理的限制，这些取代反应往往只能在苯环的特定位置进行。比如，含有富电子基团的苯环往往在取代基的邻位或对位进行亲电取代反应;而缺电子杂芳环化合物往往在杂原子的邻位或对位进行亲核取代反应。为了克服这些限制，有机化学工作者往往利用重排反应来获得取代反应无法得到的产物。

尽管经典的重排反应(如Smiles重排、Claisen重排、Bamberger重排)已得到了广泛的应用，但是这些反应只能重排原有取代基的一部分，所以这些重排反应的净结果是把原来的一个取代基变为两个取代基(图1A)。完全把取代基从苯环的一个位置转移到另一个位置的重排反应在有机化学里并不常见，最经典的要数烷基转移反应，即在Friedel-Crafts烷基化反应的条件下，将烷基苯上的烷基从一个位置重排到另一个位置(图1B)。

尽管这个反应在石油化工领域已获得某些应用，但是该反应需要强路易斯酸，并且产物通常是混合物，反应的产物预测性较差，所以在有机合成领域的应用非常有限。另外一个著名的例子就是卤代芳烃参与的“卤原子迁移”反应(图1C)。即在强碱条件下，通过芳环上一系列金属-卤素交换反应，卤原子可以从一个碳原子迁移到另一个碳原子上。由于该反应的实用性强、可预测性好，因此广泛应用于有机合成甚至天然产物的全合成中。

尽管目前已经报道了基于烷基和卤素的重排反应，但是迄今为止，仍未报道过基于羰基官能团的重排反应。在此背景下，日本早稻田大学的Junichiro Yamaguchi教授课题组报道了一个全新的钯催化的酯基官能团在芳环上的重排反应，弥补了相关空白，研究者将该反应称为“酯之舞”(“ester dance” reaction, 图1D)。具体而言，酯基可在钯催化的作用下从(杂)芳环上的一个碳原子转移至相邻碳原子，从而得到热力学稳定的区域异构体产物，并且反应的转化率中等至良好。该工作近期发表在Science Advances上。

图1. 研究背景及该工作。图片来源：Sci. Adv.

Yamaguchi教授课题组的一个重要研究方向就是发展金属催化的非传统偶联反应。当Yamaguchi还是日本名古屋大学Itami课题组的副教授时，他就报道了一系列基于碳氢活化、羰基亲电试剂的非传统偶联反应。在芳基酯脱羰反应的研究过程中，他们发现在金属钯催化下，1-萘甲酸苯酯(1a)上少量的酯基会从C1位重排到C2位，得到2-萘甲酸苯酯(2a，图1D)，尽管收率较低(18%)。基于此意外发现，他们推测该重排反应可能是通过下面的串联反应进行：1)钯对酯基C(O)─O键的氧化加成，2)脱质子、脱羰基后产生芳炔-钯络合物，3)质子化后重新羰基插入;4)还原消除。在此假设机理的导向下，他们对反应条件进行了优化(图2)。

最终，他们发现在10 mol%的催化剂PdCl2、20 mol%的配体dcypt、0.5 equiv的添加剂碳酸钾以及溶剂间二甲苯条件下于150 ℃反应24 h，重排产物2a的收率高达85%。对照反应表明，在没有PdCl2、dcypt或者碳酸钾的条件下，反应完全不能发生。虽然其他钯催化剂(如PdBr2)也能催化该反应，但是活性较差。而其他金属催化剂(如NiCl2)则完全没有活性。作者也研究了其他富电子双齿配体(如dcype、dcypbz)，结果显示它们虽然能驱动反应，但是效果均不如dcypt。另外，当用别的碱代替碳酸钾时，反应被完全抑制，这暗示着反应可能经过了碱协助的去质子化过程。进一步的溶剂效应研究表明，其他高沸点溶剂(如甲苯、1,4-dixoane、DMF)的效果均不如间二甲苯。

图2. 反应条件的优化及对照试验。图片来源：Sci. Adv.

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了评估(图3)。首先，作者研究了酯基苯酚部分的官能团兼容性。结果表明邻位/间位/对位的甲苯基(1b-1d)、对位/间位的苯甲醚基(1e和1f)、对位/间位的氟苯基(1g和1h)以及对位/间位的联苯基(1i和1j)都能兼容该反应，并以中等的收率(42-71%)得到目标重排产物(2b-2j)。对于苯并杂环化合物，相关重排产物也能被得到(2k-2m)。

总的来说，由于反应的可逆性，该反应的转化率普遍低于90%。除目标产物外，反应会伴随有原料的回收和副产物羧酸(酯水解)的生成。其次，作者也考察了羧酸部分的官能团兼容性。除萘环外，吡啶(1n-1s)、喹啉(1t)、苯并噻吩(1u)、含有不同取代基(三氟甲基、磺酰胺、酯基、甲基以及氟原子)的普通苯环(1v-1aa)以及蒽环(1ab)都能参与该反应，以中等的收率(27-74%)得到相应的重排产物。

图3. 底物范围。图片来源：Sci. Adv.

值得一提的是，利用该重排反应，廉价的苯并噻吩2-羧酸酯(1u，由相应的羧酸($ 20/g)生成)可以转化为高附加值的羧酸衍生物(由2u水解生成，$ 13300/g);廉价的1-芘甲酸苯酯(1ac)($ 55/g)可以转化为2-芘甲酸苯酯(2ac，$ 454/g)，可用于芘标记的荧光生物传感器;廉价的4-甲基-1-萘甲酸酯(1ad、1ae，由相应的羧酸($ 8/g)生成)可以转化为1-甲基-3-萘甲酸酯(2ad、2ae)，其水解产物是一种高附加值的产品($ 2998/g )。良好的官能团兼容性及快速转化廉价原料为高附加值产品的应用充分说明了该反应的实际应用价值。

在研究底物范围的过程中，作者发现，当用不同的羧酸酯位置异构体作为反应底物时，在最优条件下进行反应却得到了相同的结果。比如，3-三氟甲基苯甲酸苯酯(2v)和4-三氟甲基苯甲酸苯酯(1v)分别在最优条件下进行反应时，都得到了比例为1:2的4-三氟甲基苯甲酸苯酯(1v)和3-三氟甲基苯甲酸苯酯(2v)。这表明反应经过一个相同的中间体，从而证实了该反应是可逆的(图4)。

图4. 反应可逆性研究。图片来源：Sci. Adv.

最后，通过结合该酯迁移反应与他们课题组之前发展的脱羰反应，作者进一步研究了该反应在合成上的应用。比如，在标准条件下，通过酯迁移反应和碳氢键活化，3-噻吩甲酸苯酯(1af)与苯并噻唑(4A)反应可得到2位取代的噻吩-苯并噻唑偶联产物(3A，图5A)，而传统的脱羰偶联反应则得到3位取代的产物。前文曾提到，4-吡啶甲酸苯酯(1n)在最优条件下会重排为烟酸苯酯(2n)，有意思的是，在大位阻二苯胺(4B)的存在下，该酯迁移反应则以相反的方式进行(即2n→1n)，然后脱羰胺化，以62%的收率得到4位取代的氨基偶联产物(3B，图5B)，而传统的脱羰偶联反应则得到3位取代的产物。

由于苯酚本身也是亲核试剂，在没有外加亲核试剂的条件下，通过与脱羰反应的结合，喹啉甲酸苯酯与吡啶甲酸苯酯可以转化为相应的迁移醚类化合物(3C和3D，图5C和D)。值得一提的是，当1n的反应时间从24 h变为48 h时，成功地实现了1n→2n→3n的转化(即两个连续的酯迁移反应)，且2n在热力学上比1n更稳定。但是，脱羰醚化仅在吡啶羧酸盐的C2位进行，因此反应主要得到3D。总之，通过巧妙地利用该反应，可以预见，芳基酯能转化为许多传统方法不易得到的化合物。

图5. 酯迁移反应的应用。图片来源：Sci. Adv.

总结

在这篇文章中，作者报道了金属钯催化的芳基酯的酯基迁移反应。该反应经历了一个可逆的酯氧化加成、脱羰基、羰基重新插入以及还原消除的串联反应过程，同时还能兼容不同的官能团及芳杂环，具有一定的合成应用价值。需要强调的是，该反应代表了首例金属催化的酯基迁移反应，填补了重排反应的一项空白，具有重要的理论和指导意义。