人类已经无法阻止二甲双胍称神了

尽管被多次曝出存在致癌风险，专家们仍呼吁，对二甲双胍的使用“药不能停”。人类已经无法阻止二甲双胍称神了。

药界明星被曝有致癌风险

作为药界“传奇明星”，二甲双胍最近这些天惹了点负面新闻。

最近，美国食品药品监督管理局(FDA)在其官网宣布，在一些二甲双胍缓释制剂中，发现可致癌的亚硝胺杂质NDMA(N-亚硝基二甲胺)含量超标，这意味着，食用二甲双胍药物有致癌风险。为此，FDA已建议5家制药公司自愿召回二甲双胍缓释剂。

非糖尿病患者可能不太了解二甲双胍的重要性。

事实上，全球范围内，在所有治疗糖尿病的药物中，二甲双胍是治疗“2型糖尿病”的首选以及全程药物，也是联合治疗2型糖尿病的首选药物，被一些患者称作“降糖神药”。

而此次发现的NDMA并不是什么“新鲜”致癌物。

现有公开资料显示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和烧烤的肉类中更是普遍存在。可以这么说，NDMA并不是二甲双胍药物合成的专属品，而是自然界广泛存在的物质。它的前身硝酸盐或亚硝酸盐，在适当的条件下(人体内或者人体外)都有可能转化为亚硝胺。

只不过，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人体可承受的限度。相关文献报道显示，根据动物毒理实验的数据换算后，NDMA的成人最大摄入量为每日0.096μg(微克)。

这一数字也被FDA提及：药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng，长期暴露于高出人体可承受水平的NDMA之下，可能会增加患癌风险。

至于此次被检测的二甲双胍中的超标的NDMA是怎么来的，目前还没有相关结论。有专业人士推测：有可能是源于二甲双胍原料药和在制剂处方工艺中，基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等多个方面。

即便如此，仍然没阻挡二甲双胍继续在糖尿病治疗上发光发热。

美国FDA表示，虽然部分二甲双胍药物出现被召回的问题，但仍建议医疗保健专业人员在有临床需求时，继续为患者开具二甲双胍药物，直到找到其他可替代方案。专业机构也不建议患者贸然停药，因为一旦患者停药，将可能面临健康风险。

这就好比形容一个人：虽然你不完美、有瑕疵，但你仍然是目前最棒的，有几亿人离不开你。

强大如斯，简直无以复加。

生不逢时两度被埋没

正如青蒿素发现于青蒿之中一样，最早的“二甲双胍”也是被发现于植物之中—山羊豆(Galega officinalis)，一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物。

1927年，科学家们在一项研究中发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱后，能使它们出现类似低血糖的症状，随后，研究人员进行了人体试验，验证了降血糖的结论。在这之后，一系列的胍类衍生物被源源不断合成出来——科学家们发现，双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，于是“双胍”诞生了。

法国糖尿病学家 Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”，原意为“噬糖者”，译为二甲双胍。

不过，刚出生的二甲双胍可以说生不逢时。因为同时期，科学家发现了胰岛素这个时代巨星，其光芒之耀眼，完全遮挡了二甲双胍诞生之初的微光。

这一遮挡就是几十年。

当所有人沉浸在对胰岛素的欣喜之中并满怀信心的认为糖尿病被完全攻克之时，胰岛素的不良作用不断暴露出来：注射时必须保证生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及体重增加。

很显然，人们需要更多抗糖药物，于是掀起药物研发热潮。此时，“双胍家族”被重启，顺理成章走到台前。

20世纪中叶，二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国上市，丁双胍则在德国上市。

由于苯乙双胍降糖作用比二甲双胍还强大，便在60年代大出风头。

然而，到了1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”研究结果提示，苯乙双胍可增加人体乳酸酸中毒风险，导致苯乙双胍和丁双胍在70年代完全退市。

身在同一家族的二甲双胍受到牵连也被建议退市，再次被埋没。

是金子总会发光。何况人类迫切需要一款对抗糖尿病的药物。

随后陆续进行的研究发现，二甲双胍因为分子结构不同，不会抑制乳酸释放和氧化，其可能导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的“两兄弟”，被评定为安全药物。

美国FDA认可关于二甲双胍的大量实验安全证据后，并于1994年批准二甲双胍上市。

自此，二甲双胍一路开挂，二十多年来，不断被发现新惊喜、新作用。

超20种功效

二甲双胍的天花板在哪

开了挂的二甲双胍，渐臻佳境，每隔一段时间就会有新作用被研究人员发现。

最近一次大约是两个月前。

据奇点网消息，中山大学中山医学院高国全团队在著名期刊PNAS上发表研究成果，称在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，KRAS突变导致二甲双胍在癌细胞中大量积累，最终抑制癌细胞的增殖。

其他降糖药物，如胰岛素、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物，均没有这样的效果。

并且，让研究人员感到意外的是，身患糖尿病的肠癌患者服用二甲双胍，其总生存时间甚至比没患糖尿病的患者还要长17.5个月。这让研究人员意识到，二甲双胍抗癌的机制可能不依赖于它的降糖作用。

实际上，这不是研究人员第一次发现二甲双胍具有抗癌作用。

此前，多国科学家已发现其在治疗癌症方面的功效。包括：联合用药或可治疗三阴乳腺癌;和禁食协同抑制肿瘤生长;可护胃、降低胃癌风险。

芝加哥大学的研究团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。

欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。相关研究发表在Cancer Cell上。

此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有关二甲双胍的最新研究：二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢，促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。

2018年的一项研究也表明：二甲双胍的使用以持续和剂量反应的方式使幽门螺旋杆菌根除的糖尿病患者，使得胃癌风险降低了51%。

除此，据完全统计，有关二甲双胍的新作用研究成果超过了20项。比如：抗衰老、抗炎、促进毛发生长、协助戒烟、心血管保护、逆转肺纤维化、减肥等等。

甚至，在雾霾严重时，有研究团队称二甲双胍可防雾霾。该团队称其在小鼠实验中证实，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。

更厉害的是，二甲双胍甚至可以让人“长生不老”。

国际科技期刊《Nature》官网刊发的一篇重磅报道称，美国加州的一项小型临床研究首次表明，逆转人体表观遗传时钟是可能的。

报道显示，在过去一年的时间里，9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物，其中就包括二甲双胍。通过分析一个人基因组上的标记来衡量，他们的生物年龄平均下降了2.5年。

需要指出的是，以上多数试验仅处于动物试验阶段，还不触及临床，更不用提有大规模临床试验数据来验证其可靠性。不排除有研究人员借二甲双胍之名，行科研论文之实。

当然，纵使二甲双胍有“七十二变”，其最重要、最广为人知的作用还是降血糖，治疗糖尿病。

50亿元的医药大品种

对抗人类公敌

不得不说，目前，糖尿病已成为人类健康的最大的公敌之一。

糖尿病是一种血糖慢性增高为特征的代谢疾病，可导致多种并发症如失明、肾衰、截肢、心脑血管疾病等。

病型上，糖尿病主要包括1型和2型糖尿病，以及还有约10种其他类型的特殊糖尿病。其中，1型常发于幼年或青少年，较少见;2型最常见，病因包括机体的胰岛素抵抗、胰岛素进行性分泌不足或两者兼有。

二甲双胍的降血糖作用表现在，它并不能够刺激胰岛素在人体内的分泌，也因此不会引起低血糖的副作用。

因为被称为”噬糖者“，其主要作用是让人体细胞胃口大开，吞噬掉血液中的葡萄糖。即增加人体在基础状态下血糖的无氧酵解，改善人体细胞对胰岛素的敏感性，增加人体细胞对葡萄糖的外周利用。

二甲双胍可以使2型糖尿病肥胖患者体重下降，还可以减少其发生心血管疾病的概率和降低其死亡概率。

IDF(国际糖尿病联盟)发布的最新版《全球糖尿病地图》显示，目前全球范围内估计有4.63亿成年人患有糖尿病，并预测这一数据到2030年将达到5.78亿人、2045年达7亿人。

2019版《全球糖尿病地图》：全球糖尿病患者(20-79岁)数量

2019版《全球糖尿病地图》显示，中国拥有超过1.164亿糖尿病患者。

糖尿病患者(20-79岁)数量最多的前10个国家/地区

这其中，中国的2型糖尿病患者数量占据总数的95%以上，约为1.1亿人。

也因以上数据，二甲双胍在全球各个国家对应的都是一个巨大的病患市场。在中国，二甲双胍2018年整体用药规模超50亿元，是不折不扣的医药大品种。

根据米内网数据，2018年中国公立医疗机构终端、中国城市实体药店终端二甲双胍的市场规模已超50亿元。这其中，国内重点省市公立医院终端二甲双胍用药市场为6.33亿元，同比上一年增长了了近12%。

巨大的市场面临着激烈的竞争。同时，目前二甲双胍同时是国家基药目录品种、国家医保品种。这意味着药品的销量有保证，更是加剧了企业竞争。

这包括来自国内外的数十家生产企业的同场竞争、原研药企业与通过了仿制药一致性评价的企业激烈竞技。据Insight数据库的信息，无论是缓释剂型还是口服常释剂型，国内的仿制药企业均超过10家。

据了解，在华的跨国医药企业中，目前二甲双胍缓释制剂只有默克制药一家生产，且原研品种市场占比较高。目前，国内进口的盐酸二甲双胍缓释片商品名为格华止，此前公开数据显示，原研产品在整个二甲双胍市场上占比高达80%。

国内企业自查

为“神药”护航

事实上，此次美国FDA宣布的NDMA含量超标始于去年12月的调查风波，事件波及到部分中国药企。

2019年12月5日，美国FDA宣布开始测试二甲双胍的样品是否含有超限的致癌物NDMA。在此之前，NDMA已经因为缬沙坦事件而引发广泛关注。

FDA还在其发布的一则“关于美国境外糖尿病药物中发现的杂质”的声明中称：

“美国以外地区的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范围内。虽然我们知道美国以外的一些监管机构可能会召回一些二甲双胍药物，但目前还没有影响美国市场的二甲双胍召回事件。FDA正在调查美国市场上的二甲双胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受摄入量限制。FDA还将与各公司合作，对在美国销售的二甲双胍样品进行检测，如果发现二甲双胍药品中存在高含量的NDMA，将酌情建议召回。”

此事件引起国内药监部门的重视。比如：

河南省药品监督管理局于去年12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。

今年3月2日，FDA发文称，FDA将继续调查已批准在美国销售的二甲双胍中是否存在NDMA。

这之后，今年5月份，国家药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》。

其中明确，要尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，如果不能完全避免的，要充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，将其控制在安全限度以下。

目前，二甲双胍NDMA事件还未波及到国内具体的企业，但是部分企业已经开展相应的自查工作。