二甲双胍“抗癌”失灵？肺癌、前列腺癌临床试验折戟

美国临床肿瘤学会(ASCO)2019年会正在芝加哥火热召开，近年来在抗癌方面崭露头角的“神药”二甲双胍也有多项研究在ASCO上进行展示。然而，其中两项重要临床研究结果却令人叹惋，在非小细胞肺癌和前列腺癌中，在标准治疗方案的基础上加入二甲双胍并未带来实质性获益。

局部晚期非小细胞肺癌：二甲双胍联用放化疗无额外获益

临床前数据表明，在非小细胞肺癌模型中，二甲双胍能够增强人体对放疗和化疗的反应，显示出了对肺癌患者的潜在益处。在此基础上开展的一项名为NRG-LU001的试验并未延续这一乐观设想，在局部晚期非小细胞肺癌患者中，虽然耐受性良好，但二甲双胍没有显著改善患者的无进展生存期或总生存期。值得一提是，这项研究摘要也入选了“Best Of ASCO”。

NRG-LU001试验纳入了168名III期非小细胞肺癌患者，患者随机接受标准化疗和放疗(对照组)，或在此基础上加用每日2000mg二甲双胍(试验组)。数据显示，两组在毒副作用方面无显著差异。对照组的1年和2年无进展生存率分别为60.4%和40.1%，二甲双胍组则分别为51.3%和34.5%。对照组和试验组的两年总生存率分别为65.4%和64.9%，二甲双胍没有显著改善死亡风险。两组死于肺癌的患者分别为90%和71%，两组患者出现局部区域进展时间(TTLRP)和远处转移时间(TTDM)也没有差别。

主要研究者之一，UPMC希尔曼癌症中心Heath Skinner博士表示：“虽然两组的主要终点没有差异，令人失望，但我们注意到两组患者的无进展生存率和总生存率都高于预期。我们计划完成二次分析，对所有患者进行临床和放射学检查，以及试验期间收集的生物标志物研究。”

转移性前列腺癌：二甲双胍未能增强多西他赛疗效

多西他赛是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的标准治疗方法。一些回顾性队列研究表明，二甲双胍(MET)可降低前列腺癌的发生率和死亡率;在临床前模型中，二甲双胍也显示了抗肿瘤活性，与多西他赛联用可促进癌细胞凋亡。

TAXOMET试验是第一项在mCRPC中测试二甲双胍联用多西他赛的2期试验。这项试验在法国10个临床中心纳入了99名非糖尿病、未接受过化疗的mCRPC患者。患者按1:1随机分组接受多西他赛+泼尼松治疗，或在此基础上每日服用两次850mg二甲双胍，治疗最多为10个周期。二甲双胍的中位暴露时间约为145天，多西他赛的中位治疗时间为7个疗程，约37%的患者能够耐受10个周期的多西他赛治疗。如患者中止多西他赛治疗，二甲双胍也同时停药。

在超过40个月的随访时间中，两组的前列腺癌特异性抗原(PSA)缓解率均为72%，总缓解率均为28%，达到PSA水平下降≥50%这一主要终点的患者，二甲双胍组为66%，多西他赛-泼尼松对照治疗组为63%，没有显著差异。二甲双胍组和对照组的无进展生存期分别为7.4个月和5.6个月，中位中生存期分别为24.6个月和19.6个月，但在统计学上也没有明显差异。

法国尼斯Cote d'Azur大学的研究团队指出，“在mCRPC患者中，多西他赛基础上加用二甲双胍似乎没有任何有意义的临床益处。”不过，二甲双胍没有引起任何低血糖事件或意外不良事件的发生。

虽然两项研究未能带来阳性结果，提醒我们对“神药”需避免过度乐观，但二甲双胍在多年临床实践中积累了相对充分的安全性证据，同时价格低廉，我们仍然期待随着更多研究的深入，这款经典降糖药有希望在更多领域造福患者。

参考资料

[1] NRG oncology trial of metformin for non-small cell lung cancer. Retrieved Jun 3, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/no-not053119.php

[2] Add-On Metformin Disappoints in Metastatic CRPC. Retrieved Jun 6, 2019, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/asco/80193

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