《柳叶刀》：洛匹那韦/利托那韦三联疗法对轻中症新冠患者有效

当地时间5月8日，《柳叶刀》最新发表袁国勇院士团队的一项2期临床试验结果，在新冠病毒疾病(COVID-19)轻中症患者中，早期使用洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林+干扰素β-1b的三联疗法，显著加快了病毒核酸检测转阴和症状改善，缩短了住院时间。研究团队介绍，这是比较该三联疗法和洛匹那韦/利托那韦单独用药的首个随机对照试验。

截图来源：Lancet

在COVID-19候选药物中，洛匹那韦/利托那韦一度备受关注。此前，中日友好医院曹彬教授领衔、发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的临床试验显示，洛匹那韦/利托那韦与标准诊疗相比，没有为重症患者提供显著益处。然而，一项试验结果或许并非最终定论。

NEJM近日发表来自多国医生的5篇通讯，表示尽管上述试验结果不显著，但仍有积极信号，比如洛匹那韦/利托那韦组住院时间缩短。曹彬、张定宇、王辰教授在回复中提出需谨慎解读结果，大样本、轻中症患者、提早用药的试验或有助于进一步评估。

▲NEJM发表多国医生表示“不应放弃洛匹那韦/利托那韦”的通讯(图片来源：参考资料[1])

在大流行仍然持续且没有批准针对性疗法的情况下，这项临床试验结果带来了新的重要信息。

试验设计

不同于SARS和MERS病毒的特点，患者感染新冠病毒后发病早期病毒载量就会达到峰值，与流感情况类似。流感经验提示，对于病毒载量高的患者，多种抗病毒药物联合治疗可能比单药治疗更为有效。另外，一些MERS和SARS研究也初步显示，洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林组合疗法或干扰素β-1b有助于症状改善。因此，研究团队希望检验联合疗法治疗的COVID-19的效果。

这项多中心、前瞻性、开放标签、随机、2期临床试验在中国香港6家医院开展，共纳入了截至3月20日确诊的127例COVID-19轻中症、且发病不超过14天的成人患者，2:1随机分组接受14天试验药物治疗。

86例接受联合治疗，每12小时服用洛匹那韦400 mg/利托那韦100 mg和利巴韦林400 mg，视患者情况每隔天注射干扰素β-1b(800万国际单位)，发病后越早进入试验，注射剂量越大(最多3剂)。41例接受洛匹那韦/利托那韦。

患者从发病到开始试验治疗的平均间隔为5天。试验中，所有患者都还接受了标准治疗，包括通气支持、透析支持、抗生素和糖皮质激素治疗等。

试验结果

研究团队观察到，联合疗法组鼻咽拭子核酸检测转阴的时间明显更短，中位转阴时间为7天，对照组为12天。其他部位采样的结果，也都表明联合疗法组更早转阴，包括口咽后唾液(6.0天 vs 8.0天)、咽拭子(4.5天 vs 7天)和粪便(5天 vs 7天)。

联合疗法组患者的临床改善也更快，症状完全缓解的时间缩短一半(4天 vs 8天)，序贯器官衰竭评分(SOFA)达到0(即风险降低)更快(3天 vs 8天)，中位住院时间显著缩短(9天 vs 14.5天)。

▲联合疗法组患者的临床改善(A)更快，鼻咽拭子核酸检测转阴时间更短(B)(图片来源：参考资料[1])

进一步分析提示了治疗时机的重要性。在发病7天内就接受试验治疗的患者中，联合疗法组同时接受了干扰素β-1b，较对照组在病毒学和临床症状方面都有显著改善;而发病7天及以上的患者，试验组由于避免促进炎症而未联用干扰素β-1b，两组治疗结局没有显著差异。作者之一，香港Ruttonjee医院Jenny Lo博士指出，“干扰素β-1b可能是联合疗法的关键组成部分，是针对病毒感染产生的天然蛋白质，在COVID-19治疗中值得进一步研究。”

两组不良事件发生率没有差异，最常见的不良事件为腹泻、发烧、恶心和丙氨酸转氨酶水平升高，且大多在用药后3天内消除。研究30天没有患者死亡。

一些讨论

研究团队表示研究也有一定的局限性，比如这项研究没有设盲，研究人员和患者都知道所接受的治疗，也没有设置安慰剂组。但总体而言，结果提示以干扰素β-1b为基础的双重抗病毒治疗COVID-19值得进一步研究。

香港大学袁国勇教授表示，“试验表明，抗病毒药物三联疗法早期治疗轻中度COVID-19患者，可能会通过加快病毒排出来迅速抑制患者体内的病毒数量、缓解症状并降低医护人员的风险，而且对患者来说安全可耐受。”

尽管试验结果令人鼓舞，但他补充指出，“仍然必须在更大规模的3期试验中验证，干扰素β-1b或与其他药物联合使用对重症患者是否有效。”

在《柳叶刀》同期刊发的评论文章中，加拿大西部大学(Western University)Sarah Shalhoub博士指出，“目前大多数已发表的研究都是回顾性或观察性的。这项前瞻性、随机对照设计增加了具有重要价值的证据。”

我们期待，更多证据的积累能带来候选药物治疗新冠病毒感染的好消息。

参考资料：

[1] Ivan Fan-Ngai Hung, et al., (2020). Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4

[2] The Lancet: New triple antiviral drug combination shows early promise for treating COVID-19 in phase 2 randomized trial. Retrieved May 9, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/tl-pss050820.php

[3] Sarah Shalhoub, (2020). Interferon beta-1b for COVID-19. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31101-6

[4] A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Covid-19. N Engl J Med, DDOI: DOI: 10.1056/NEJMc2008043