一种苄醚脱苄好方法----无水FeCl3

苄醚作为一种保护基，在合成中我们一般能不用尽量不要使用，因为其相对于其他保护基团而言，更加稳定不易脱去，有时需要比较强烈的条件才可以脱去，但是对于结构中的其他官能团而言，就是一个比较大的挑战。

苄醚对酸碱相对稳定, 能耐受亲核试剂的进攻; 一些没有紫外吸收的底物在苄基保护以后能增强吸收而便于纯化。一般情况下, 催化氢化即可顺利完成苄醚的脱除，因此苄醚广泛应用于含羟基化合物 (醇、酚、羧酸) 的保护。除氢化外,常见的苄醚脱苄的方法还有TFA 回流, TMSI (三甲基碘硅烷) 等, 更多方法可以参考这类文献综述。

然而在许多情况下, 对于一些结构复杂或者同时有几种保护基化合物的选择性脱苄醚可能是一个问题。为此, 一些能在相对温和条件下脱除的带有特定取代基的苄醚也屡见文献报导, 如4-甲氧基苄基 (PMB), 2,4-二甲氧基苄基 (DMB),2,4,6-三甲氧基苄基(TMB)等。由于它们拥有逐渐增加的酸敏感性, 甚至可以在对甲苯磺酸催化下脱除。4-硝基苄基或4-甲氧羰基苄基可以在Mg/MeOH 中室温搅拌几分钟即可脱除。

我在做下面这个底物脱苄时发现: 采用常规的氢化脱苄, 会导致箭头所示的双键也会氢化成碳碳单键; TMSI 反应能脱苄, 但是反应体系较脏不好纯化; 最后,我们检索到有用无水FeCl3 脱苄醚的方法。该底物用FeCl3 处理后, 反应效果非常好,几乎是定量拿到目标产物!

进一步查阅文献发现: FeCl3 脱苄醚其实早在1987 年就有报道, 甚至还有几篇文献专门就这一脱苄方法进行了阐述。反应可以在0 oC 或者室温下进行，甲酯、苯甲酸酯、烯烃、邻苯二甲酰亚胺基、乙酰氨等不受影响。该体系脱除苄醚收率一般在70% 以上, 且一般不用质子性溶剂或含有孤对电子的溶剂 (如乙醇、乙醚或丙酮等)。

总结起来该方法主要有两大优点: 1) 基团兼容性好, 几乎对所有的保护基都没有影响; 2) 反应干净且速度快。但是这一方法也不是万能的,特别对于芳基苄醚成功率不是百分之百!如下面这个底物用这一体系则无法脱除苄醚, 而采用传统的氢化脱苄则没问题。

无水FeCl3 脱苄醚典型的操作如下: 将底物苄醚溶于干燥的二氯甲烷中, 冰水浴冷却, 缓慢加入无水FeCl3 (2 eq. 以上), 充分搅拌至反应液呈棕色一般即显示反应完成, 反应时间从几分钟到数小时不等。向反应体系中加水淬灭, 二氯甲烷萃取产物。对于产物易溶于水不便萃取的, 反应完成之后则直接低温浓缩, 后用少量丙酮洗掉FeCl3 再进行柱层析分离或制备分离。

参考文献：

[1] Buenadicha, F. L.; Bartolome, M. T.; Aguirre, M. J.; Avendano, C.; Sollhuber, M.Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 483–501.

[2]Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 483–501.

[3] Chern, C. Y.; Huang, Y. P.; Kan, W. M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1039–1041.

[4] Huang, W.; Zhang, X.; Liu, H. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5965–5967.

[5] Park, M. H.; Takeda, R.; Nakanishi, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3823-3824.

[6] Rodebaugh, R.; Debenham, J. S.; Fraser-Reid, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5477-5478.

[7] Davies, T. J.; Jones, R. V. H.; Lindsell, V. E.; Miln, C.; Preston, P. N.; Tetrahedron Lett. 2002,43, 487-488.