乳腺癌药物市场与研究进展

乳腺癌，女性第一高发肿瘤类型;随着老龄化、优渥生活后的大腹便便、内分泌紊乱等问题，发病率逐年递升。全球近两百亿美元的市场规模，与肺癌并列最富钱景的疾病领域，成为了各制药企业、研究机构的热点。故而，乳腺癌的发病情况、临床治疗、药物靶点、市场竞争、临床在研药物信息，都值得我们深入学习与探讨。

◆◆发病与临床治疗◆◆

据国际癌症研究机构统计，全球女性肿瘤第一高发的是乳腺癌，不论是发达如美国、还是徘徊于发展中的中国，女性乳腺癌发病率都稳居第一。

图一、美国癌症发病率

图二、中国癌症发病率

地域分布上，我国的东部地区乳腺癌发病率远高于西部，这与东部地区城镇化进程较快有关。老年化带来的高发病风险、生活水平改善后肥胖率的提高、快节奏的生活背后是激素水平的紊乱、生活成本过高导致的低生育率，东部城市地区乳腺癌发病率悄然上升。这也对应着乳腺癌的致病因素—年龄、基因突变、激素水平(雌激素、孕激素)的紊乱。

虽然乳腺癌的发病率有所上升，不过由于科技水平的提升，发病机制、靶点研究、药物开发的成熟，乳腺癌的死亡率却呈现逐年下降的趋势。根据2018年美国癌症报告显示，1991年至今，乳腺癌的死亡率降低了 39%，患者 5 年生存率更是高达90%，大有向慢性病管理发展的趋势。

患者体内的雌激素(ER)受体、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子(HER2)受体往往会过度表达，临床治疗上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平大致将乳腺癌分成三类：

如果一个乳腺癌是ER阳性或PR阳性，HER2阴性(HR+HER2-)，我们称它为激素受体阳性乳腺癌。如果一个乳腺癌是ER阴性或PR阴性，HER2阳性(HR-HER2+)，我们称它为HER2阳性乳腺癌。如果一个乳腺癌是ER阴性或PR阴性，HER2阴性(HR-HER2-)，那我们称它为三阴性乳腺癌。

这些不同类型的乳腺癌，无论从治疗方法，还是预后都是非常不同的。

◆◆乳腺癌药物靶点与全球市场◆◆

激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌分别对应了乳腺癌市场上最火热的三类药物--CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂、PARP抑制剂，它们的靶点信息与市场格局也不尽相同。

CDK4/6抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。临床研究中发现激素受体阳性乳腺癌中的周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)会过度表达，使得肿瘤细胞逃脱正常的细胞周期调控，导致肿瘤细胞的增殖失控。

最初，抗雌激素(他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(来曲唑)一直是此类乳腺癌一线用药的金标准，中位无进展生存期为14.5个月。第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗，能够显著延长患者的生存期，中位 PFS长达24.8月，有了近十个月的提升，因此哌柏西利也成为了近十年乳腺癌唯一的突破。此外哌柏西利在治疗内分泌耐药的二线治疗中，中位 PFS 较安慰剂组延长 5-6 个月。无论是一线与内分泌疗法联合用药还是耐药后的二线治疗，CDK4/6抑制剂都显示出巨大的优势。

图三、哌柏西利临床数据

市场表现来看，2015年上市的哌柏西利短短四年时间就跻身一线肿瘤行列，拿下41亿美元的成绩。临床疗效的显著优势、更多的乳腺癌患者数目，CDK4/6抑制剂市场增长空间巨大，近几年都会保持高速增长。

HER2抑制剂

人类表皮生长因子受体(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白质，包括HER-1 (EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多种细胞表面。而大约20%的乳腺癌患者会高表达HER2蛋白，此类患者对靶向药物治疗效果良好。

在曲妥珠未上市之前，以环磷酰胺、紫杉醇为代表的化疗药物和放疗一直都是HER2阳性乳腺癌的主流方式，治疗前景不太理想。1998年罗氏上市的曲妥珠单抗成为了该类乳腺癌治疗的分水岭，曲妥珠单抗联合化疗能有效减少 HER2 阳性乳腺癌患者的复发，延长总生存期。其 10 年无事件率和 10年存活率均比化疗对照组高 10 个百分点，患者长期受益。

正是凭借曲妥珠的显著疗效优势，罗氏一举奠定了自己在HER2阳性乳腺癌的霸主地位。为了应对曲妥珠单抗专利到期问题，推出的升级版Perjeta(帕妥珠单抗)，临床与曲妥珠单抗联合用药，能够大幅度提高了总体生存期，其 PFS 可由 12.4 个月延长到18.5 个月;此外，帕妥珠单抗还被批准覆盖早期辅助用药，用药周期显著延长。

整体市场来看，罗氏通过将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗捆绑销售，从而避免了赫赛汀销售额的大幅下降。此外，罗氏先后推出了HER2抗体偶联药物、皮下注射剂，进一步巩固了自己的领先地位。

首个小分子HER2抑制剂，拉帕替尼联合化疗与曲妥珠单抗相比，并没有显著差异，全球市场处于下风。辉瑞与Puma推出的来那替尼疗效上更具优势，取代了拉帕替尼，成为了二三线耐药后的首选;此外，来那替尼还在早期辅助治疗中卓有成效，市场迅速放量。

PARP抑制剂

BRCA和PARP都是人体修复DNA突变最为主要的两个基因，如果两个基因都缺失了就会导致细胞凋亡。带有BRCA突变的肿瘤细胞会对PARP格外依赖，对于PARP抑制剂相比于正常细胞就格外的敏感。

图4、PARP抑制剂药理机制

三阴性乳腺癌与激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌相比治疗更为棘手：①没有明确的靶向药物治疗，一线治疗以化疗为主，疾病进展非常迅速;②癌细胞侵袭性高，容易转移;③基因突变多，对化疗不敏感，容易耐药，容易复发;④常见于40多岁的女性，如姚贝娜等女星都是身患此类疾病，饮恨离世。

临床研究发现有相当一部分患者携带了特定的BRCA突变，不少都是先天遗传的，这些患者就对于PARP抑制剂格外敏感。首个PARP抑制剂奥拉帕利无论是在客观响应率、毒副作用、无进展生存期都完败一线化疗药物，拿下了BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌的适应症。

这次的BRCA突变的HER2-的乳腺癌也让PARP抑制剂市场迎来了爆发，奥拉帕利增幅高达118%，拿下了6.47亿美元的成绩。2017年免疫巨头默沙东正是看出其在三阴性乳腺癌的潜力，用85亿美元获得奥拉帕利一半的所有权。

◆◆国内市场◆◆

HER2抑制剂市场

2002年，曲妥珠单抗(赫赛汀)被CFDA批准上市，一经推出便迅速成为了国内HER2阳性乳腺癌的一线用药。国内样本医院销售数据来看，赫赛汀 2017 年销售额达到 9.3 亿元，维持了 10%以上的增速。此外，赫赛汀在 2017 年被纳入第二批医保谈判降价目录，降价幅度更是达到 65%，多地出现了一针难求的盛况。

小分子HER2抑制剂拉帕替尼2013年被CFDA批准上市，2017 年被纳入第二批谈判药物，降幅达 41%，销量大幅增长，这也一定程度印证了我国HER2抑制剂的短缺、市场空间巨大。

随着赫赛汀专利在国内的到期，包括三生国建、嘉和……药企纷纷介入到曲妥珠单抗类似物的研究中，未来两年内会有多个单抗上市。去年NMPA批准上市的小分子药物吡咯替尼凭借显著的疗效(优于拉帕替尼)，被业界誉为口服版“赫赛汀”，根据HER2抑制剂市场走向与国内行情来看，吡咯替尼的销售额将处于20-30亿元。

CDK4/6抑制剂市场

国内HR+/HER2-乳腺癌市场主要集中在抗雌激素和芳香化酶抑制剂等传统药物中。而随着辉瑞的哌柏西利去年在中国上市，HR+/HER2-乳腺癌市场将逐渐向CDK4/6抑制剂倾斜。

恒瑞的CDK4/6抑制剂SHR6390目前已经进入了临床III期，远远领先于其他药企。如果SHR6390未来今年被批准上市，加上18年上市的吡咯替尼，恒瑞会进一步巩固其在本土乳腺癌市场的优势。

PAPP抑制剂市场

国内，再鼎拿下了尼拉帕利的中国市场享有权，目前该药物已经在香港获批上市，也向NMPA递交了上市申请，不久后就能在国内上市。百济神州与恒瑞、豪森的PAPR抑制剂都处于临床III期阶段，用于卵巢癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌……的治疗。

◆◆总结◆◆

虽然近年来随着老龄化、肥胖、内分泌紊乱等问题，乳腺癌发病率逐年递升。不过随着生物技术水平的提高、临床对于各类乳腺癌发病机制越来越清晰，多个靶向药物的上市也降低了乳腺癌患者的死亡率，乳腺癌的治疗逐渐向慢性病管理转化。相比于成熟的国外市场，国内市场在HER2、CDK4/6抑制剂……研发相对滞后，对靶向药物存在巨大的需求，市场空间巨大。随着恒瑞、百济神州等药企的介入，未来几年格局将有所好转，一场市场的争夺战悄然上演。