获批在即，揭秘中国首个原创抗阿尔茨海默症新药GV-971作用机理

近日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷等研究团队在《Cell Research》杂志上发表了研究论文，揭示了GV-971抑制阿尔茨海默症(AD)的作用机理。

       研究发现，在浸润的阿尔茨海默症小鼠模型中，肠道微生物群的生态失调是各种外周免疫细胞浸润脑部所必需的。其中，促炎性辅助T细胞(Th1)与阿尔茨海默症进展期间M1型(经典活化型)小胶质细胞的激活密切关联。

       该研究表明随着随着阿尔茨海默症的进展，小鼠体内肠道菌群发生了显着改变。在模型小鼠2-3月时，拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门丰度最高;而到了7-9月，则主要为厚壁菌门。其中，脑内的神经炎症的驱动因素也变为以Th1细胞和M1型小胶质细胞活化为主导。

       这主要是因为，肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累，其刺激Th1的分化和增殖，并向脑部侵润，同时活化了脑内M1型小胶质细胞，导致了神经炎症的发生，最终产生认知功能障碍。

       而GV-971可以通过调节氨基酸代谢来抑制神经炎症。其通过重塑肠道菌群平衡，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗的效果。

       为了进一步验证在阿尔茨海默症小鼠模型的研究结果，研究团队又比较了轻度认知障碍阿尔茨海默症患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸、Th1、M1小胶质细胞等含量的差别，结果发现轻度认知障碍的患者苯丙氨酸和异亮氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高，展现了GV-971可以有效地修复肠道微生物群，降低了粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，并减少了大脑中与Th1相关的神经炎症。特定细菌(Th1 / M1相关细菌)，氨基酸(苯丙氨酸和异亮氨酸)和脑浸润性免疫细胞(Th1显性)可以用作因阿尔茨海默症而导致的轻度认知障碍的早期诊断生物标志物。

       GV-971作为我国首个原创的抗阿尔茨海默症新药，一期、二期、三期临床均已平安渡过，尤其是其三期临床结果令人鼓舞。

       在去年10月份召开的第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上，公布的GV-971三期临床研究结果显示，GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显着的统计学意义(p<0.0001)，在疾病严重程度偏重的亚组中(MMSE量表评分在11-14)疗效尤为显着，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。GV-971对次要疗效指标 CIBIC-plus具有明显改善趋势(p=0.059);但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。GV-971组和安慰剂组相比，其不良事件或严重不良事件的发生率无显着统计学差异，GV-971安全性好，耐受性强。

       阿尔茨海默氏症一直是新药研发的重灾区，该领域临床失败率高达99.6%，过去20年来在该领域的研究几乎全军覆没，除了罗氏，包括礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、等制药巨头的多个AD药物均在III期临床惨遭失败，仅仅在今年，就有罗氏的crenezumab，百健和卫材合作的aducanumab未能挺过III期，这为阿尔茨海默氏症的新药研发领域蒙上了厚厚的阴云。

       GV-971作为少数能挺过III期的AD药物，早于去年就递交的新药上市申请中也在有序推进中，有分析人士预测，GV-971有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。

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