当前，肥胖问题日益严峻。据2024年2月《柳叶刀》公布的数据显示，全球肥胖人口已突破10亿，而且肥胖率持续飙升，特别是青少年肥胖率。肥胖作为一种慢性疾病，还会增加糖尿病、心血管疾病、高血压，以及癌症等疾病的患病风险。
近期，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类减肥药，在全球范围内表现出高效且安全的减肥效果，持续热销。
2024年5月15日，哥本哈根大学的 Christoffer Clemmensen 团队在 Nature 上发表了题为：《GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment》 的研究论文。
该研究开发了一种特洛伊木马式减肥方法——将一种小分子药物MK-801隐藏在GLP-1类减肥药物中，对控制食欲的脑细胞进行“双重打击”，有效逆转了代谢疾病啮齿动物模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。相比司美格鲁肽，此方法实现了更强且更持久的减肥效果。
更为重要的是，通过GLP-1将MK-801靶向递送到表达GLP-1受体（GLP-1R）的大脑区域，可以规避与MK-801单药治疗相关的不良生理和行为影响。此外，作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，MK-801可以影响下丘脑和脑干的神经可塑性，从而导致更长久的减肥效应。
GLP-1是一种肠道分泌的激素，通过与其受体结合来降低血糖水平，促进胰岛素分泌，并减缓胃排空速度，从而有助于控制食欲和体重。GLP-1受体激动剂则仿效自然GLP-1的作用，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空，通过中枢食欲抑制减少摄食量，从而降低血糖水平。目前，利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂已用于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖。
NMDA受体是一种由谷氨酸激活的阳离子通道，在大脑的多种神经生理过程中扮演关键角色。非竞争性、开放通道的NMDA受体拮抗剂在临床上用于治疗阿尔茨海默病和耐药性抑郁症。基因组关联研究显示，谷氨酸能信号传导和NMDA受体介导的突触可塑性对体重平衡至关重要。然而，NMDA受体拮抗剂存在较大的毒副作用，如高热和过度活动，因此迄今尚未被用于减肥药物开发。
在这项研究中，研究人员通过化学可裂解二硫化物连接子将NMDA受体拮抗剂MK-801与GLP-1类似物偶联，并经实验证明，该偶联物不仅能增强在富含GLP-1受体的食欲调节大脑区域中NMDA受体拮抗剂的治疗潜力，还能减轻MK-801非限制性作用相关的不良影响，具有良好的双重功能。
在代谢表型相关实验中，GLP-1–MK-801显示出了明显的减重效果。在为期14天的治疗期内，与单独使用GLP-1或MK-801相比，GLP-1–MK-801治疗的小鼠体重下降更为显著，且与食物摄入量的减少有关。同时，GLP-1–MK-801能够改善小鼠的血糖平衡，有效改善胰岛素敏感性，增强小鼠的葡萄糖耐受性。此外，与单药治疗相比，GLP-1–MK-801降低了血浆胆固醇水平和血浆甘油三酯水平。GLP-1–MK-801的调节能量消耗平衡的有效性也在实验中得到了验证，证明了偶联物可以通过影响能量摄入和消耗来降低体重，并可正常化能量消耗，防止因节食引起的“饥饿反应”，以保护生物体免受体重和脂肪量过度损失的伤害。
在安全性分析相关实验中，研究人员分别对小鼠进行了慢性和急性给药后的体温测量和野外行为测试，以研究MK-801与GLP-1的化学偶联是否减轻了MK-801的不良高热和过度活动效应。结果表明，MK-801与GLP-1的偶联有效地消除了MK-801引起的过度活动效应。
GLP-1–MK-801调节代谢性疾病
研究团队通过RNA测序和基于质谱的蛋白质组学分析，研究了GLP-1–MK-801对下丘脑信号传导的影响。GLP-1–MK-801治疗组的RNA测序结果显示，与谷氨酸能信号传导和突触可塑性相关的基因表达发生了显著变化。此外，GLP-1–MK-801与GLP-1和MK-801各自的转录特征有明显重叠，证明GLP-1–MK-801参与了调节下丘脑中两种受体系统相关信号通路。值得注意的是，有1,568个转录本受到GLP-1-MK-801处理的唯一调节，强调了体内两个受体靶点之间的协调活性可能会影响下丘脑的转录。GLP-1–MK-801相较于载体，与谷氨酸能信号传导相关的转录本是差异上调最为显著的基因，如Grin2a、Grin2b、Shisa6和Slc17a7。同时，与MK-801相比，GLP-1–MK-801具有相似但更为强效的转录调控作用。进一步的富集分析结果显示，GLP-1–MK-801处理组富集了与突触传递相关的功能术语，如突触后密度和谷氨酸能突触。并且这些发现得到了基于MS的蛋白质组学分析的证实。
GLP-1-MK-801对下丘脑信号传导的调节
为了进一步探索GLP-1–MK-801的治疗潜力，研究团队将其与已批准用于肥胖治疗的长效GLP-1受体激动剂司美格鲁肽进行了比较。结果显示，GLP-1–MK-801在减少体重方面优于司美格鲁肽。随后，研究团队对GLP-1–MK-801治疗组和司美格鲁肽治疗组之间差异表达基因的进一步分析表明，与谷氨酸能信号传导和突触可塑性相关的功能术语在上调最明显的基因中富集，说明GLP-1–MK-801可能会由于对神经可塑性的调节作用而比司美格鲁肽具有更持久的治疗效果。
GLP-1–MK-801与司美格鲁肽在减肥上具有协同效应，当肥胖小鼠使用司美格鲁肽达到减肥平台期时（在人类中，司美格鲁肽可以帮助人们减轻约10%-15%的体重），将GLP-1–MK-801作为附加治疗，肥胖小鼠的体重会进一步下降。
GLP-1-MK-801与司美格鲁肽在肥胖和糖尿病临床前模型中的应用
这篇论文提供了一种新的策略，通过肽介导的靶向实现细胞特异性离子通道的调节。强调了GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗的单分子偶联物在肥胖治疗中的潜力，这种偶联物不仅降低了小分子的毒副作用，还通过对突触可塑性的调节，实现更为持久的治疗效果。这一发现为新型肥胖治疗药物的开发提供了方向，未来或许能够降低肥胖患者的经济负担，同时改善患者的生活质量。
目前，减肥药市场竞争激烈，诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和礼来的GLP-1受体/GIP受体双重激动剂替尔泊肽已经获批上市，并取得了巨大的市场成功。预计到2030年，年减肥药市场将达到1000亿美元。此外，还有数十种减肥药物正在进行临床试验，其中大多数是针对GLP-1或GIP的靶向药物。因此，许多生物医药公司也开始尝试寻找新靶点，以开发更有前景的减肥药。
鉴于GLP-1类药物取得的巨大成功，未来的减肥药必须更加经济实惠、更加有效。预计到2035年，全球将有超过一半的成年人患有肥胖症，减肥药治疗将为肥胖症患者带来更广泛的健康益处，如预防心血管疾病和炎症。此外，GLP-1类药物还在临床试验中用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病，以及成瘾行为（例如饮酒和吸烟）的相关研究。
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