钯催化不反应咋办呢？给你支个小妙招

取代苯腈是一类重要的化合物，既可作为各种合成转化的起始原料，也是各种药物活性结构的组成部分。传统的快速获取苯腈的方法，如Sandmeyer或Rosenmund−von Braun反应，需要苛刻的反应条件，如较高的反应温度，较长的时间，产率还常常不理想。因此，钯催化的芳基卤化物氰化已成为合成转换芳基腈的首选方法。NaCN和KCN等几种氰基来源，由于其固有的毒性，不管是实验室还是工业生产，一般都避免使用。另外一种氰基来源：K4Fe(CN) 6，这是一种低毒的试剂，但是使用这种试剂的氰化反应通常需要在超过100°C的温度下进行长时间的反应，因此增加了起始物质分解的风险。另一方面，氰化锌的毒性大约是氰化钠和氰化钾的1/10。因此，氰化锌是钯催化氰化反应中使用最广泛的氰化物来源。

大多数钯催化的氰化反应采用Pd2(dba)3为钯催化剂，然而，这种Pd(0)配合物的使用并不理想。Pd(0)配合物的稳定性有限，它们容易氧化成Pd(II)。此外，商业上可用的Pd2(dba)3已被证明含有高达40%的钯纳米颗粒，这导致了反应中活性钯含量的变化。除了这些问题，二苄基丙酮(dba)配体可以与另一个配体竞争以结合钯，反应后，dba去除可能会有问题。就工艺规模的实用性而言，使用良好、空气稳定的Pd(II)预催化剂将比Pd(0)物种更受欢迎。

Buchwald小组发表了一种改进的方法，用2-5 mol % t-BuXPhos-Pd-G3在温和反应条件下进行芳基卤化物的氰化反应。虽然有效，但需要与昂贵的专有配体合成palladacycle预催化剂，限制了大规模进行这一反应的能力。

最近来自百时美施贵宝的Steven R. Wisniewski等人(DOI: 10.1021/acs.joc.7b01003)报道了非常稳定的XantPhos−PdCl2催化剂和DIPEA催化体系高效催化溴代芳烃的腈基化反应，在这里DIPEA是一个还原剂，原位将二价钯还原为零价钯进入催化循环。

在找到合适的碱：DIPEA后，作者又对底物进行了扩展，在加入2 mol%的DIPEA 后，各种底物都大部分都能够较好的反应，反应时间在6-16小时，大部分底物的产率都达到了80%以上，该条件不仅在简单的芳环上有效，在复杂的杂芳环上也是有效的。

General Procedure for the Cyanation：To a 20 mL scintillation vial with a stir bar were added XantPhos−PdCl2(53 mg, 0.07 mmol, 0.01 equiv), (hetero)aryl bromide (7 mmol), and zinc cyanide (461 mg, 3.85 mmol, 0.55 equiv). The vial was capped with a pressure relief septa and evacuated and purged with N2 five times. Degassed N,N- dimethylacetamide (7 mL) (degassed by sparging N2) was added along with degassed N,N-diisopropylethylamine (24 μL, 0.138 mmol, 0.02 equiv), all under N2. The reaction mixture was heated to 85 °C until complete conversion was observed, as judged by HPLC. The reaction mixture was cooled to rt, and 20 mL of a 10:2:88 (NaCl, K2CO3, H2O, wt%) solution was added followed by EtOAc (20 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The combined organics were washed with H2O (20 mL) and dried (Na2SO4). After concentrating in vacuo, the crude product was purified by flash column chromatography to yield the desired product。