5步60分钟全合成奥司他韦

时间就是金钱。这不仅在我们的日常生活中是如此，而且在分子的合成中也是如此。化学家尽快合成分子是目标之一。然而，这并不容易，因为一些单一反应需要很长时间，并且通常需要几个小时和几天来进行这个反应。例如，有超过60种方法合成磷酸奥司他韦(Tamiflu)，这是一种神经氨酸酶抑制剂，它是治疗流感最有效的药物之一，但是仅仅是反应时间就超过30个小时，这还不包括反应后处理的时间。在目前的合成有机化学中，在短时间内合成分子是一个巨大的挑战。

最近，Jamison报道了使用连续流动技术3分钟就合成布洛芬，但是不要忘了，有机合成中最耗时间的反应的淬灭、萃取和纯化等操作，为了使这些后处理最经济，顺序的在单个反应容器中进行几步合成反应是最有利的。 我们一直在研究奥司他韦的合成，并分别在2009年10月和2010年11月报道了三锅法和二锅法合成，使用二苯基脯氨醇甲硅烷基醚催化的醛和硝基烯烃的作为关键步骤的不对称迈克尔反应。最近我们发明了一种五步反应一锅法，只要60分钟就能成功合成奥司他韦。

奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。奥司他韦的设计原理是模拟唾液酸的构型(下图)及其中间态的构象模拟。

奥司他韦的发现得益于扎那米韦结构(图3)的公布，吉利德公司的科学家先尝试简单的结构修饰，如三氟基衍生物等等，但效果都不好;随后科学家将二氢吡喃环替换为碳环，用更易合成的氨基取代胍基，得到化合物A和B(图2)。化合物A和B仅仅是双键的位置不同，但是酶活性测试发现化合物A的IC50=6300nmol/L，化合物B没有活性。研究人员通过对化合物A和B的构效研究及酶活性测试，说明了化合物A的双键位置的重要性，同时确定化合物A为先导化合物继续深入研究。

图2 扎那米韦的结构，化合物A，B的结构

经过对NA复合物的X射线晶体结构研究分析，研究人员决定保留羧基、乙酰氨基、氨基部分，只对羟基进行进一步的修饰。将化合物A的羟基修饰为甲氧基(图3，化合物C)，其IC50=3700nmol/L，表现出更高的活性。接着，研究人员又逐步增加碳链的长度得到化合物D,E,F,其活性分别为2000nmol/L，180nmol/L，300nmol/L，结果显示1-3个碳链长度时，活性随着碳链的增长而增加，增加到四个碳时，活性有所下降。接着，研究人员又设计了带有支链的化合物G,H,I,J，其活性分别为200nmol/L，10nmol/L，9nmol/L，1nmol/L，发现支链有提高活性的趋势;于是又设计出化合物K,L,M，其活性又下降了。于是，研究人员对化合物J进行了深入的研究，发现其对实验室菌株和临床分离出来的流感病毒具有良好的抗病毒活性，但是发现其口服生物利用度低，不能开发成为口服药物。为了提高口服生物利用度，将游离的羧基优化为稳定的脂基化合物N。该化合物经口服，生物利用度大幅提高到80%左右，将它配制成磷酸盐形式就是我们熟知的奥司他韦。

图3

(以上内容摘自小编在药渡的投稿文章)

日本东北大学Hayashi小组在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成。这个全合成的关键步骤是不饱和的硝基烯烃和取代醛在催化剂的作用下发生不对称迈克尔加成反应，以及串联的Michael-HWE关环反应。“时间就是金钱”，在Hayashi小组工作中体现得淋漓尽致。

第一步是硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂(4，硫脲和甲酸)共同的作用下发生的不对称的迈克尔加成反应，得到迈克尔加成产物6，反应的立体选择性非常好，但是如果缺乏这些催化剂中的任何一种，则反应在反应速度，产率和选择性方面不能很好地进行。

第二步是化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，这是Michael和Horner−Wardsworth−Emmonsreactions反应的一个串联反应，但是如果使用碳酸铯为碱，氯苯为溶剂，则需要3.5小时才能反应结束，将碱换为叔丁醇钾大大减少了反应时间，其对反应速度的加快很是关键。

第三步是利用三甲基氯硅烷在−40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，下一步是从5R到5S异构体的差向异构化。

第四步是异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9。

最后一步是使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波条件，只需要5分钟，就可以反应结束。

统而言之，通过“一锅法"在60分钟内完成了5步反应，整个反应过程使用同一种溶剂，依次加入反应试剂，借助微波加快反应速度，使整个反应效率得到了极大的提高。

参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 14, 3426–3429;DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595