杰克说药丨瑞德昔韦的发现：作用机制（二）

世界卫生组织上周进行的大规模临床试验表明，瑞德西韦对缩短冠状病毒患者住院时间或提高其死亡率几乎没有影响。简而言之，瑞德西韦根本不能治疗冠状病毒患者。

有趣的是，欧盟已经从吉利德定购了数万剂返销药，每支售价2000美元。他们指责吉利德故意隐瞒他们的临床试验数据，现在他们想要回他们的钱!以下两篇博文是在FDA于2020年5月批准其紧急使用授权后立即撰写的。我们在这里发表学习药物化学和工艺化学方面。

毕竟，知识就是力量。

吉利德(Gilead)的抗病毒药物瑞德西韦已成为备受关注的药物，是迄今为止唯一获得FDA批准用于紧急使用治疗冠状病毒Covid-19的药物。2020年4月29日，初步临床试验表明该药已显示出一定疗效。服用瑞德昔韦的患者的死亡率为8%，而安慰剂对照组的死亡率为11%。更有意义的是，服用瑞德昔韦的患者需要11天就能康复，而服用安慰剂的患者需要15天。最终，瑞德西韦像第一缕阳光冲破了冠状病毒笼罩的重重乌云，5月1日FDA仅用了一天的时间便决定批准瑞德昔韦用于COVID-19重症感染患者的紧急治疗。10月3日，美国总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)到达Walter Reed 医院，便开始了五次瑞德西韦周期的首剂注射。

有人会问：瑞德西韦是如何起作用的?

瑞德昔韦(1)是一种天然氮-核苷(如腺苷和鸟苷)的生物电子等排体，是一种碳-核苷抗病毒药，可作为抗代谢药物并阻止病毒RNA的合成。

有四个RNA碱基：腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶和尿嘧啶。另一个碱基，胸腺嘧啶，仅在DNA中可见。瑞德昔韦(1)的吡咯并三嗪片段与腺嘌呤和鸟嘌呤非常相似。因此，吡咯并三嗪可以作为这两个碱基的生物等排体掺入病毒RNA合成。

瑞德昔韦(GS-5734，1)的发现漫长而曲折。瑞德昔韦由第一个在HCV感染患者中表现出抗病毒反应的碳-核苷HCV聚合酶抑制剂GS-6620(2)衍化而来，2 最初被发现用于埃博拉病毒(EBOV)的治疗1。与天然氮-核苷相比，碳-核苷由于存在更强的碳-碳糖苷键和一个非天然杂环碱基，而具有改善代谢和药代动力学特性的潜力。

瑞德昔韦(1)如何作为抗病毒药起作用?这是一个漫长的故事……

就作用机理(MoA)而言，瑞德西韦(1)属于核苷类抗病毒抗代谢药物。根据定义，抗代谢药物具有干扰正常细胞功能，特别是复制所需的RNA合成的药物。换句话说，瑞德西韦(1)“假装”为核苷结构单元并参与病毒RNA的合成。但是，由于它不是真正的RNA构建基块，因此RNA复制被终止，病毒被阻止复制。

但是现实并非如此简单，瑞德西韦(1)是一种前药，仅其代谢产物三磷酸核苷7在体内才具有活性。但是7的溶解度差、生物利用度低，甚至有毒。为了改善其药代动力学和药效学性质，多种前药策略被用来修饰三磷酸核苷7。因此，瑞德昔韦(1)可以被认为是活性抗代谢药三磷酸核苷7的前药的前药的前药。

如下图所示，瑞德昔韦(1)被静脉注入到人体后，最初参与瑞德昔韦(1)代谢的关键酶是人组织蛋白酶A 1(CatA1)和羧酸酯酶1(CES1)，它们负责在丙氨酸和2-乙基-2-丁醇之间的酯水解。该立体特异性反应产生相应的羧酸2。然后，无酶分子内亲核攻击导致形成丙氨酰磷酸酯中间体3，该环状磷酸酯中间体经历快速水解成为羧酸形式的直链磷酸酯4和苯酚。推测下一步涉及组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(Hint 1)酶，其中将丙氨酸磷酸酯中间体脱氨基形成单磷酸核苷酸5。后两个步骤涉及细胞激酶，尿苷单磷酸-胞苷单磷酸激酶(UMP-CMPK)和核苷二磷酸激酶(NDPK)介导的连续磷酸化反应，分别产生二磷酸核苷酸6和随后的活性三磷酸核苷酸7。3 三磷酸核苷酸7是核苷抗代谢物，并掺入病毒RNA以阻止其复制。

这种前药策略并不是凭空创造的。事实上，吉利德(Gilead)已获Pharmasset许可的重磅HCV药物索非布韦(Sovaldi，8)采用了相同的前药策略。但索非布韦可口服给药，瑞德昔韦只能通过注射给药(1)。

现在，经过FDA批准，吉利德的化学工艺科学家正在努力优化瑞德西韦的合成路线，来提高瑞德昔韦(1)的产能。只有这样，医生才可以不断开处方用于感染COVID-19患者的紧急治疗，才会获得越来越多的数据以支持瑞德昔韦(1)在大样本量患者中的安全性和有效性结论。

瑞德昔韦(1)并非灵丹妙药，但其在治疗感染Covid-19患者的过程中药效也得到了一定的验证，我们知道该机制有效。丘吉尔曾说，“现在这还不是终点。这甚至还没开始结尾。但这也许是开始的结尾。”可以预期到，许多“me-too”、甚至“me-better”以及具有新颖作用机制的创新药物将会不断被发现，并促使具有更好安全性和药效的联合疗法诞生。此外，终将有一天，一种或多种安全有效的疫苗将面世，所有这些努力将共同把Covid-19变成一种普通流感。