15种治疗COVID-19的药物及作用机制

在有效疫苗和特效药物开发成功之前，“老药再评价”研究是发现抑制新冠病毒或治疗COVID-19的有效途径。这些“老药”大多都有丰富的临床使用数据，人们对其安全性有比较全面的了解，但作为“新用”的再评价，仍然需要遵循严谨的临床研究原则，并接受公众的监督。研究人员在得出严格的科学结论之前，不宜夸大“老药”新用的效果，误导民众和政府决策。

Nature medicine近日扼要总结了在全球各地进行的15种“老药”用于防治COVID-19的临床试验结果，本号特转发介绍，希望对医、药从业者有所参考。

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氯喹和羟基氯喹

正在进行临床试验的治疗COVID-19的药物可分为两大类：一类是针对病毒复制周期的药物，另一类是旨在控制疾病症状的药物。氨基喹诺酮类药物氯喹和羟基氯喹都是聚合酶抑制剂，传统上作为抗疟药。它们抑制血红素聚合酶，使有毒血红素在疟原虫体内积累导致其死亡。对新冠病毒而言，据报道这些药物通过阻断宿主受体的糖基化或是抑制内吞体酸化阻止病毒颗粒进入宿主细胞内。

德克萨斯大学西南医学中心的传染病学家James Cutrell最近在JAMA发表了一篇评论文章指出，尽管最初的临床研究好像很有希望，但那些实验设计都有缺陷。NEJM几乎在同一时间也报道了中国30例患者的随机对照研究结果，他们发现这些药物并没有比标准疗法更好，也与新冠病毒住院患者死亡率的降低无关。尽管如此，仅在美国还有30多个针对这些药物疗效的不同的临床试验。

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洛匹那韦和利托那韦

人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦通过抑制3-糜蛋白酶样蛋白酶来对抗冠状病毒。离体试验证明这些药物对SARS-CoV-1和MERS冠状病毒有效，但还未确定对SARS-CoV-2有相同作用机制。在中国完成的大约200名住院病人参加的随机、开放试验发现，这对药物组合未见比标准疗法更有效，但进一步的临床试验待定。JAMA的一篇综述认为，这对药物的吸引力可能有限，因为毒副作用大，特别是增加恶心和腹泻，损害肝功能，这些都可能加剧冠状病毒的症状。NEJM发表的一项随机对照研究，表明用这对药物治疗重症新冠病毒感染者，未见降低病毒载量及明显的临床疗效。另一项对于轻度新冠病毒患者的实验发现，与单独使用洛匹那韦、利托那韦组相比，洛匹那韦、利托那韦合用IFN-B和利巴韦林，可缩短脱毒时间，症状缓解时间及住院天数也都减少。

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萘莫司他和卡莫司他

萘莫司他和卡莫司他都是丝氨酸蛋白酶抑制剂，二者在日本早先都被批准用于治疗胰腺炎。以前发现卡莫司他在体外可阻断丝氨酸蛋白酶TMPRSS 2而阻止SARS病毒进入细胞，研究人员进而推测nafamostat和camostat对阻止SARS-CoV-2病毒有相似的作用。有实验报道，两者在体外都可阻止SARS-CoV-2进入细胞，还有篇预印本的研究报道萘莫司他抑制病毒细胞进入的效力比卡莫司他高15倍。

这些药物正分别在美国和日本进行II期及II/III期临床试验，以检验nafamostat对临床症状的改善以及卡莫司他降低病毒载量的效果。

Elsevier的专业服务主管Anton Yuryev说到“这些药物很老，研究非常充分，它们的作用靶点与病毒依赖的蛋白酶完全相同。”

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法莫替丁

OTC药物H2受体拮抗剂法莫替丁也可能作为一种治疗方法。Michael Callahan和他在中国的同事报告说，在武汉，那些碰巧服用了这种烧心药的患者很少死于严重的冠状病毒，也很少在治疗期间插管。这些观察已发表在预印本上还有待同行评议。纽约的医院目前正对招募的几百名受试者进行随机对照III期试验，观察静注羟基氯喹和法莫替丁的疗效。

法莫替丁的作用机制目前尚不清楚。法莫替丁可能与一种由SARS-CoV-2基因组编码的木瓜蛋白酶样的蛋白酶结合，这个酶是SARS病毒的进入细胞所必需的。不过，据弗吉尼亚生物防御顾问Robert Malone介绍，到目前为止的细胞检测实验还没有支持这一假说，但他的团队对这种药物仍很有兴趣，因为它成本低、毒性小。

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阿比朵尔

阿比朵尔是一种小分子吲哚衍物，仅在俄罗斯和中国被批准用于预防甲型、乙型流感病毒，尽管有些人认为它具有广谱的抗病毒特性，但它对人体的疗效证据仍有争论。有假说认为它的疏水性可直接与脂质和蛋白质相互作用，因而通过与病毒脂膜结合或宿主靶点结合，抑制了病毒在细胞间的扩散。一项与洛匹那韦/利托那韦比较研究发现，它在降低患者病毒载量方面更为有效。另一项在预印本发表的研究则认为，这两种治疗方法都对轻中度新冠病毒患者没有明显疗效。

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硝唑尼特

硝唑尼特是一种具有抗寄生虫、抗菌及抗病毒感染的噻唑胺类物质。对MERS病毒，它通过阻滞病毒核衣壳N蛋白的成熟抑制病毒颗粒的形成。本药的疗效正在进行临床试验，与羟基氯喹及另一抗寄生虫药物伊维菌素进行对照研究。

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伊维菌素

伊维菌素是一种亲脂大环内酯，通常用作广谱抗寄生虫药物，也可作用于多种无脊椎动物。它通过结合于谷氨酸门控氯离子通道作用，使细胞去极化，进而导致寄生虫瘫痪或死亡。在抗冠状病毒中，人们认为它是通过与细胞内的转运蛋白结合，破坏后者的稳定性，影响病毒进入细胞核感染、增殖。一项仍在进行中的1400多名患者参与的多中心研究发现，伊维菌素可降低死亡率(7% vs 21%)、减少住院天数。伊维菌素组插管病人的死亡率也大为降低(7% vs 21%)。目前至少有两项试验正在招募患者;一项在印度进行的预研究是将伊维菌素与标准疗效进行比较，另一项在肯塔基州的研究，则是验证该药与羟基氯喹合用的效果。

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皮质类固醇

除了抗病毒，科研人员还在试验另一些药物，以期减缓某些感染者上出现的，可导致肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的“细胞因子风暴”。除了药效外，安全性也是这些药物的主要关注点，免疫调节剂有时可能会产生负面后续效应，如增加其他类型感染的风险。

目前正在研究的治疗COVID-19的免疫调节药主要是皮质类固醇。这些药物都有很全面的研究，是一种最直接抑制免疫系统的工具药。

这些分子抑制了许多编码炎症因子的基因的表达。但长期使用会导致心血管疾病和骨密度损失。以往的荟萃分析表明糖皮质激素与流感肺炎患者的高死亡率有关。一项中国的回顾性研究则发现，ARDS患者中使用皮质激素可降低这些患者的死亡率。另有多项临床试验还在进行。

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tocilizumab和sarilumab

一项包括约200名冠状病毒患者的回顾性研究发现，那些重症患者都有较高的IL-6水平。人们认为细胞因子释放综合征与病毒性响应的恶化是有关的，即使病毒载量减少也会引起ARDS。多种阻断不同细胞因子的药物正在临床试验中，包括tocilizumab和sarilumab，这两种都是IL-6受体的单克隆抗体，通常用于治疗类风湿关节炎。有一个随机对照研究的结果似乎是有希望的，尽管数据还没有公布。sarilumab II期临床的初步结果显示了积极的趋势，药物对“危重”病人有效，但对“严重”病人(需要补充氧气，但不需插管)病人无效。III期实验仅在“危重”病人中进行，且只进行高剂量与安慰剂对照。

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贝伐单抗

中国和意大利的研究人员正在招募受试者，进行贝伐单抗临床试验。本品是VEGF的单抗，用于治疗多种癌症。本药是通过抑制肿瘤组织的血管生长达到抑瘤作用。由于抑制VEGF，此药可能降低血管通透性，从而减少ARDS患者渗入肺部的体液量。

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氟伏沙明

抗抑郁药氟伏沙明成为一种可能的免疫调节剂是出人意料的，它通常用于治疗强迫症。先前动物研究发现，这个选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂可与sigma-1受体结合，阻断细胞内内质网的炎症级联反应。

研究人员希望从密苏里州和伊利诺伊州招募大约150人参加随机安慰剂对照试验。轻症COVID-19受试者将收到药品或安慰剂，医生则进行远程监测。

圣路易斯华盛顿大学的传染病学家CalineMattar说，这项试验可在门诊进行，这也是使用氟伏沙明这类口服药物的一个优势。