女儿试药，“疯狂”科学家铤而走险，斩获诺奖却遭牢狱之灾

导读

抗菌药物是人类对抗细菌性疾病的强力武器，早在青霉素诞生前，人类就拥有了首个磺胺类化学合成抗菌药——百浪多息，这类药物开创了化学治疗的新纪元，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径。它的发现者——德国病理学家与细菌学家格哈德•多马克(Gerhard Domagk)因此斩获1939年的诺贝尔生理学或医学奖，本该青史留名却因获奖遭到政府监禁，最终也没能得到本该属于他的奖金。

格哈德•多马克(图片来源于网络)

引言

抗生素的发现具有划时代意义，彻底扭转了人类在细菌性疾病面前束手无策、坐以待毙的被动局面。第一次世界大战期间，死于伤口感染的士兵数量远远高于战场阵亡的人数，那时人们的生命极其脆弱，破伤风、败血症、链球菌感染，甚至是轻微的皮肤擦伤都可能使人丢掉性命。时隔20年，第二次世界大战期间，抗生素的发现和应用拯救了无数士兵的生命，战争结束后我们也迎来了属于抗生素的黄金时代。

拯救士兵生命的青霉素(图片来源于网络)

提到抗生素，几乎不能绕过青霉素这个20世纪的伟大发现，它从意外发现到应用这段波澜壮阔的历史足以惊叹世人。事实上，青霉素发现之前，人类就已经开始使用化学方法合成的磺胺类抗生素了，尽管按照早期抗生素的严格定义，只有青霉素这种由微生物产生的可以杀死细菌的物质才能叫做抗生素(目前更广义的定义是无论来源，只要能够杀菌或抑菌的化合物都能算作抗生素)。历史总是惊人的相似，磺胺药的发现也有一段不同寻常的历史。

染料类抗菌药物的发展

磺胺类合成抗菌药的故事要从欧洲发达的染料工业讲起，英国化学家威廉•珀金(William Henry Perkin，经典的Perkin反应的发明者)在1856年时试图利用“数学化”的简单路线合成抗疟药物奎宁，虽然多次尝试均以失败告终，但他却在这个过程中偶然发现了一种在光和洗擦条件下都不易脱色的物质，非常适合作为染料。敏锐的商业思维促使Perkin迅速申请专利并将这种新染料推入市场，在当时染料昂贵以及制造过程劳动密集的客观条件下，这个新产品轻易成功，Perkin本人也因此获得了巨大财富，这种染料就是鼎鼎大名的苯胺紫(Mauveine)。

源于偶然的苯胺紫染料

染料能够发展成为抗菌药，还有一位科学家功不可没。德国病原细菌学的奠基人和开拓者罗伯特•科赫尝试利用苯胺类染料为细菌染色，成功发明了细菌染色法，同时也发现某些合成染料对细菌的抑制作用，自此开启了科学家对合成染料抑菌作用的研究。偶氮染料是一类品种齐全且应用广泛的合成染料，磺胺(对氨基苯磺酰胺)类化合物则是合成偶氮染料的重要中间体(重氮化反应)，早在1908年Paul Gelmo就在学位论文中报道过这类化合物，但并未涉及其抗菌活性。1932年，德国化学家Josef Klarer和Fritz Mietzsch在磺胺基础上合成出了它的衍生物百浪多息(Prontosil)，试用于治疗丹毒、链球菌败血症时效果显著，但当时这一成果并未公开发表。随后，这种红色染料进入当时正在法本公司旗下拜耳实验室工作的细菌学家格哈德•多马克的视线，他在发现这种染料抗菌作用后也迟迟不发表成果，很多人猜测是因为拜耳想独揽专利，结合法本公司早在1932年就试图为百浪多息申请德国专利最终失败这一事件，背后的真实原因我们不得而知，但也非常耐人寻味。

红色染料百浪多息

救命的红色染料

多马克以小鼠为动物模型进行偶氮染料的体内抗菌效果研究，在系统筛选数千种候选染料后，多马克惊奇地发现红色的染料百浪多息对治疗溶血性链球菌感染具有很强的功效。说来也巧，那时候多马克的女儿正因为伤口受到链球菌感染危及生命，医生都束手无策，在没有人体试验的基础上，多马克孤注一掷将百浪多息用在了女儿身上，幸运的是他的女儿很快便转危为安，于是百浪多息能够用于人体抗菌的消息不胫而走，他的女儿也成为世界上第一位使用百浪多息的人。经约翰霍普金斯大学的引入，百浪多息成功进入大洋彼岸的美国。1936年冬，美国总统罗斯福的儿子正遭受链球菌感染，经过百浪多息治疗后恢复健康，总统之子“以身试药”的事迹经媒体报道可谓最好的宣传。

经染色的链球菌(图片来源于维基百科)

百浪多息良好的人体抗菌效果引发了偶氮染料抗菌作用研究的热潮，尤其是对其抗菌机制的研究。早期人们认为偶氮基团(-N=N-)既是染料的生色团也是抑菌的有效基团，然而法国巴斯德研究所合成了一系列的偶氮化合物，却发现只有含磺酰胺基团的偶氮染料才具有抗菌作用。为此，据说巴斯德研究所的人员曾试图向拜耳实验室索要一些药物样品，也许出于商业目的，拜耳果断拒绝。意想不到的是，巴斯德研究所后来自己也合成出了百浪多息并发现药物代谢后产生的对氨基苯磺酰胺才是药物真正的活性成分。此外，人们发现只有在动物体内百浪多息才能显效，服用该药的患者尿液中也可分离出对乙酰氨基苯磺酰胺，考虑到乙酰化反应在生物代谢过程中的普遍性，人们大胆推测百浪多息经代谢转变为磺胺后才能产生抗菌作用。

百浪多息的抗菌机制

磺胺类药物的作用机制目前最为公认的也经过实验证实的是Wood-Fields学说，该学说认为，磺胺类药物能够与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。叶酸是微生物生长的必需物质，在二氢叶酸合成酶的催化下，PABA参与二氢叶酸的合成，而二氢叶酸进一步转化所得的四氢叶酸又为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。Bell-Roblin进一步指出，磺胺类药物能够拮抗PABA的原因是两者在分子大小和电荷分布上都极为相似。

磺胺类药物的作用机制(图片来源于尤启东《药物化学》第7版)

Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成(lethal synthesis)，从而影响细胞的生长，这一概念目前已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物的设计中。

艰辛的诺奖之路

磺胺类药物的发现开创了化学治疗的新纪元，这类药物从发现、应用到作用机制学说的建立仅仅用了十几年的时间，尤其是作用机制的阐明开辟了一条崭新的代谢拮抗寻找新药途径。多马克早年兵役的经历以及他在军营医院中见到的悲惨景象是促使他长期致力于抗菌药物研究的动力之一，因为发现首个磺胺药物百浪多息，他荣获1939年诺贝尔生理学或医学奖，虽实至名归可领奖之路却一波三折充满艰辛。

1935年，纳粹德国的反法西斯和平主义者卡尔•冯•奥西茨基(Carl von Ossietzky)被授予诺贝尔和平奖，这引发了纳粹当局的强烈不满。1937年希特勒颁布禁令，禁止任何德国人领取诺贝尔奖。为此，他迫于压力不得不拒绝了这项至高荣誉，还遭受盖世太保(纳粹德国时期的秘密警察)的数年软禁，直到1947年12月他才正式接受诺贝尔奖委员会的颁奖，但领奖时间超过了规定年限，那些本该属于他的奖金也不再补发。然而，“诺奖风波”并不是纳粹德国对多马克最深的伤害，他的母亲因“二战”期间的兵荒马乱饿死在难民营，名利上的损失在失去至亲的伤痛面前不足道哉。

多马克正式接受诺贝尔奖颁奖(图片来源于网络)

结束语

百浪多息是世界上第一种商业化抗菌药，它出色的疗效给医学带来了革命性变化，也标志着一个医学新时代的到来——高效化学合成药物成为人类对抗病原菌的有力武器。此后，又有多种磺胺类药物被相继合成出来并且投入临床使用，尽管目前磺胺类药物已经很大程度上被疗效更好的抗生素和喹诺酮类药物取代，但其低廉的价格仍然使其占有一定市场份额，尤其在并不发达的国家和地区。但无论如何，磺胺类药物在人类对抗细菌性感染方面都发挥了不可磨灭的贡献，它的发现者多马克也不应被我们遗忘。

代表性的磺胺类药物

参考资料：

[1] Stork, William. "Prontosil--The Top Pharmaceuticals That Changed The World ". Chem. Eng. News 2005, 25, 102.

[2] 吕怡芳. 磺胺类药物的药理与临床应用[J]. 吉林医药 1974, 4, 49-60.

[3] 王应庄. 磺胺药物六十年[J].中国药房, 1992, 4, 47-48.

[4] 尤启东《药物化学》第7版，人民卫生出版社

[5] 维基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/百浪多息