瑞德西韦成功的希望有多大？何时变成现实？

随着吉利德科学在NEJM发表了同情使用瑞德西韦的部分数据和另一个大型非对照试验数据的非官方公布，瑞德西韦发酵提速。很多人对这个产品抱有极大希望、包括一些非常著名医生，但也有一些人持高度怀疑态度。新药的成功率没有人能100%准确预测，但是如何预测还是有一定科学根据的。今天我从新药开发角度来谈一下人民的希望到底有多大。

瑞德西韦被寄予厚望首先是因为在类似的非典和MERS病毒显示一定体外和动物模型疗法，后来武汉病毒所证明这个药物在新冠感染细胞约有EC50=1uM的抑制活性。最近NEJM同情用药数据和上周Stat报道113位重症患者多数一周内出院、只死两人令大家期望值剧增。随后有猴子实验表面这个药可以缓解新冠感染症状、但对降低病毒载量没什么作用。那么这些数据对预测临床疗效有多重要、还有哪些更重要的数据没有被考虑呢?

首先，非典、SARS有动物活性是个好事。但毕竟新冠是个不同的病毒，这些活性不一定能转化到新冠。瑞德西韦在新冠细胞模型中的1uM算是在射程范围内，但远不算活性好。现在已经筛出多个50 nM左右的老药，但并没有人报太大希望。猴子是最接近人的动物、所以实验改善症状是个有力证据，但是没有降低病毒载量显然与机理不符。开放标签、非对照临床试验有很多出错机会，如过早让患者出院、入组患者病情较轻等，所以不足为证。老人为主的钻石公主号有症状患者死亡率也只有2.6%，虽然没人用药。吉利德试验中的所谓重症只要需要吸氧就算，还除去了需要呼吸机的真正重症患者。历史上无数单臂试验疗效非常好的药物在对照试验中失败，个例再多也不是数据、足够个例在一定逻辑结构中才能形成可分析数据。根据这些事实可以说瑞德西韦有一定成功可能，但绝对不是板上钉钉。

为了增加新药成功率很多企业过去20年制定了诸多活性以外的评价标准，如辉瑞的三支柱、阿斯列康的5R等。这些指标虽然不是疗效数据但可能比非对照临床试验结果对判断一个药物的前景更可靠。如辉瑞的三支柱说药物在体内占据靶点非常关键，这要求药物在疾病组织有足够暴露浓度、并显示机理相关药理作用。对于EC50=1 uM的瑞德西韦来说要抑制50%病毒复制在任意时间点需要1uM的自由药物浓度，但瑞德西韦在猴子实验中的肺浓度并不高、主要蓄积在血液细胞中。这不仅影响肺部疗效、还增加系统毒性负担。根据机理这个药应该增加变异RNA数量，但这个药理作用没有数据。5R的其中一个是正确的靶点。RNA聚合酶对新冠复制有多重要、抑制到什么程度才能看见疗效、病毒载量在哪个阶段降低才有效等问题现在尚无结论，这是不是个正确靶点还存疑。很多数据指向细胞因子风暴更需要控制。

还有一个重要因素是这个治疗策略对类似病毒感染的历史成功率，间接反映这个治疗思路高度优化后的效率。抑制病毒复制对急性感染历史成功率很低，即使流感这样长期存在、需求巨大的疾病抗病毒药物也疗效一般。瑞德西韦也不是为新冠优化而来，最早是为治疗丙肝研发、后为埃博拉优化。在这两个病毒感染细胞实验中活性高于新冠、但在临床均未成功。虽然歪打正着的事情在新药领域时有发生，但守株待兔不能作为策略。否则抗癌药物得从糖尿病靶点开始，要想成为作家得先读个医学院(Krauthamer语)。

综上所述瑞德西韦的成功可能虽然有，但绝对没有大家期望的那么高。瑞德西韦目前有5个临床试验，其中中国的两个RCT因为患者招募问题无疾而终，但因为已有相当数目患者入组有可能产生一些有价值数据。吉利德有两个单臂三期临床在进行中，因为没有对照组所以几乎没有可能说明这个药物是否有效。现在只有一个NIH主刀的RCT在进行中，但这个试验有8个一级终点、30个二级终点。因为你设的终点越多、至少达到一个的可能性就越大，所以这个试验除非达到较多终点否则也难以证明瑞德西韦的疗效。换句话说正在进行的这些试验加起来可能都无法说明瑞德西韦是否有效。人民的希望可能短时间内只是一个希望，这个希望有多大也不能通过投票决定。