新冠病毒药效如何预测?瑞德西韦体外试验超牛科普!

导读：瑞德西韦的战斗力指标究竟如何?有何竞争者?

新冠病毒肺炎从出现到现在已有2月有余，一方面研究机构喜迅不断，已有若干个抑制药物冒出来，另一方面卫健委一再强调目前还没有特效药。那是因为判断一个药物有效的金标准是随机、双盲、对照临床试验(RCT)，这是一个费时、费力、费钱的三费工程，而且不能凭想像便拿一个药物做试验，目前有37个临床试验(详见“新冠肺炎药物研究密集推进!37个项目注册临床，瑞德西韦启动3期”一文)启动，一些专家已发出不同声音，如美国圣安东尼奥医学中心项焰教授就认为有些临床试验纯属跟风，浪费资源。

这些药物是如何筛选出来的呢，我们在临床试验前是否可以预判一下药物有效性呢?通常来说做临床试验之前，还得先做动物试验，通过动物试验研判其安全性和有效性，但由于时间原因和缺乏动物模型，目前基本只能通过体外细胞试筛选预测药物抗新冠病毒活性。尚无一个药物药效通过了动物试验考核，瑞德西韦也只是在新冠病毒的亲戚SARS和MERS上试验过。

人民日报在引发双黄连抢购潮的第二天大声急呼“抑制并不等于预防和治疗!请勿抢购”。体外实验的确代替不了临床评价，但对于专业人员，基础科研必不可少，目前要想比较新冠病毒抑制哪家强，还只能从体外试验分析。体外试验也是抗病毒化合物筛选的最基本手段，冠状病毒在体内是凶神恶煞的李逵，在体外是弱不禁风的林黛玉，能打倒林妹妹的人，比比皆是，不能因此召开新闻发布会，说你能抑制李逵(虽然“抑制”二字没毛病，拖一下后腿也算抑制)，我们还需定量分析：动动小指头就打倒了林妹妹的，自然比费九牛二虎之力的更有希望。

先来看一下体外试验是怎么做的呢?用通俗易懂的大白话就是：拿个杯子，第一步杯中加带有病毒的细胞;第二步杯中加入侯选药物;第三步观察病毒是否变弱(病毒对细胞的病变效应被抑制)。

那如何预测哪个药物更厉害呢?虽然影响因素众多，我们今天来个化繁为简，看哪个战斗力指数更高。别说，还真有一整套的评价指数，以目前最有可能成为神药的瑞德西韦为例，其“EC50=0.77μM;CC50>100μM;SI>129.87”，如果是个中高手，一眼就可看出此公战斗力爆表。如果看不懂，不怕，下面有白话文解读：

第一个可称为“攻击指数”：半数有效浓度(EC50)，浓度越小攻击力越强。EC50是指在体外试验中当50%的病毒被抑制时的药物浓度，其单位为mol/L。“瑞德西韦半数有效浓度EC50=0.77μM”就表示该药在浓度达到每升0.77微摩尔时，就能抑制50%的病毒，在所有侯选药中名列第一，浓度仅为利巴韦林的千分之七。EC50通常敏感度高，重复性好，是反应药效强度的重要定量指标。只有半数有效浓度极低的情况下才可能在临床上有效，反之，低活性意味高剂量，一次吃上百片药才能起作用，你敢吃吗?你敢吃，医生也不敢用呀!

第二个可称为“毒性指数”：半数毒性浓度(CC50)，浓度越高说明毒性越低，CC50是指在体外试验中50%的宿主细胞被破坏时的药物浓度，类似于动物试验中相当于反映毒性的“半数致死量(LD50)”(把试验动物毒死一半时的药物用量)。“瑞德西韦半数毒性浓度CC50>100μM”就表示：该药要浓度超过100μM，才能破坏50%的宿主细胞。宿主细胞就是人体的正常细胞，药物可不能在杀病毒的同时，把细胞杀了。传染新冠病毒的人为啥得肺炎，就是因为人体自身的白细胞为了杀病毒，反应过度，把保护对像也给弄残了。如果毒性指数过高，再强的战斗力也不能用，否则巨大的毒副作用，或者后遗症让你吃不了，兜着走。

第三个指数为“选择指数(SI)”，顾名思义，就是直接了当地告诉你应该选谁，指数越高，则安全性和有效性越有保障，越值得选择。SI=CC50/EC50，本指数兼顾前面两个指数，选出针对性好，灭病毒强、杀细胞弱，“爱憎分明”的药物。瑞德西韦SI为129.87，在所有侯选药物中目前排名第一，是利巴韦林(SI=3.65)的36倍，而利巴韦林已写进最新的“新冠病毒肺炎诊疗方案”。

第四个可称为“机理指数”，是笔者加的一个定性指标，用于指明方向，药物体内外机理相似、作用机理越清楚，则指数越高。瑞德西韦的作用机理是什么呢?瑞德西韦是一种RNA依赖的RNA复制酶(RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。病毒的RNA复制酶非常傻，不仅会把核苷酸类似物(瑞德西韦)这样的冒牌货，当作正品的核苷酸连接到合成的链上，而且一旦连上，就无法去除，就像拉链上多出一个东西，没有办法拉合下去一样，于是后面遗传物质没法继续合成，病毒也就无法复制了。此法之妙，就相当于给病毒结扎来让他们断子绝孙。而人类细胞的酶就聪明多了，拥有独特的纠错机制，如果出错直接就把药物切掉，又能进行复制，所以此类药对人损害有限。而且这个作用理论在体内、体外都可实现。是吧，听起来都觉得过瘾!反之，作用机理不明，就好似没有指南针指明方向，虽然我们也有可能在茫茫大海中到达远方目的地，但毕竟风险大了许多许多许多。

好了，不怕不识货，只怕货比货，瑞德西韦的战斗力指标究竟怎样，还有没有比肩者?笔者把目前报道中的一些侯选化学药物列表如下，大家可以自行比较，但有些研究机构只说体外试验有作用，不给数据或者甩出一个有效浓度(并非学界通行的几个指数)，好生奇怪，读者在作对比时需要小心。另外笔者还收集到一些利用计算机模型，通过人工智能筛选的药物，还在做体外试验，列出仅供参考。

武汉病毒研究所筛选到的7个潜力药物，论文发表在CellResearch上，为寻找新冠病毒特效药作出卓越贡献，论文没有公布双黄连数据。其实，体外试验抑制病毒效果差或没作用的药物名单同样值得关注，免得其他人做重复研究或者错误研究，笔者在此强烈呼吁研究机构公开所有做了体外试验药物的试验结果。如果一个药物作用机理不靠谱，或者所需浓度过高、毒性过高，就不应直接进入临床试验。

上面列表中有一个候选药物让人眼睛一亮，那就是原本用于治疗疟疾的磷酸氯喹，各种战斗力指数与TOP1瑞德西韦相差无几，把其他侯选药远远甩身后，而且氯喹是已经上市的老药，安全性有保证，无须“同情用药”，可直接在患者身上试用。

虽然是否有效还得通过临床试验结果说话(参见笔者所写“药物有效性谁说了算?瑞德西韦临床试验超牛科普!”一文)，但是，毕竟我们又增加了些许希望!这不，春天马上就要来了。