基因免疫治疗新药被“保送” 直击奥希替尼耐药难题

EGFR靶向治疗出现耐药是躲不掉的难题，尤其是三代药奥希替尼(泰瑞沙，AZD9291)耐药后十分棘手，成为广大肺癌患者关注的热点和难点。

最近随着一款新药的"保送"，这一难题终于迎来新的解决方案。FDA授予Oncoprex联合奥希替尼快速通道审批资格，用于治疗奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，这意味着无需经过漫长的审批流程，Oncoprex已被"保送"获得了优先入场名额。这将为陷入耐药瓶颈的NSCLC患者争取更多的治疗机会。

Oncoprex是一种基因治疗和免疫治疗相结合的药物，由美国新锐生物制药公司Genprex研发。它的主要活性成分是名为TUSC2的抑癌基因。过往研究显示包括NSCLC在内的各种癌细胞，80%缺失抑癌基因TUSC2，体内试验也显示相关激酶抑制剂会影响细胞增殖和程序性死亡。

Oncoprex将优化过的TUSC2基因包封在脂质的，带正电荷的纳米囊泡中，通过静脉给药后，被带负电荷的肿瘤细胞吸引，TUSC2基因在肿瘤细胞内就会生成一种蛋白质，帮助恢复肿瘤细胞中某些功能缺陷，以截断肿瘤细胞复制增殖的通路。

此外，因为其上调抑癌基因TUSC2，增加抗肿瘤免疫细胞数量，下调PD1和PD-L1受体，从而增强对癌症的免疫应答。

目前已经进行Oncoprex联合厄洛替尼治疗耐药的非小细胞肺癌患者的II期临床研究。研究纳入以下三种类型：EGFR敏感突变但靶向药耐药(现有靶向药可治疗的突变);EGFR非敏感突变(现有靶向药无效的突变);野生型患者(无突变)。

安排患者接受以下治疗：Oncoprex + 厄洛替尼药物，Oncoprex每3周静脉滴注一次，厄洛替尼每天口服一次150mg。

其中9例患者可评估疗效：

结果显示，4例患者出现肿瘤缩小，中位DOR(缓解持续时间)为3个月，DCR(疾病控制率)为78%。其中有1例患者达到完全缓解CR，为EGFR罕见突变患者;1例EGFR阴性患者靶病灶缩小了24%;1例EGFR阴性患者靶病灶缩小30%，所有病灶缩小18%;1例靶向耐药的EGFR敏感突变T790M阴性患者达到疾病稳定，肿瘤有所缩小。

Oncoprex的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，不良反应大多与厄洛替尼相关。

Oncoprex被FDA授予快速审核资格，说明其在当前医疗市场上，有潜力满足严重或危及生命的疾病治疗需求。这不仅加快了药物开发进程，药物进入市场也指日可待。这款被FDA看好的奥希替尼耐药处理方案将会加快进入临床。

除了这项新方案外，还有另一款疗效突出的药物可以解决奥希替尼耐药难题。

HER3抗体偶联体药物U3-1402

约57-67%的EGFR突变NSCLC患者携带一定程度的HER3蛋白表达，为此日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联体药物U3-1402。

截至2019年5月3日，一期临床试验NCT03260491纳入了30例NSCLC患者，其中10例男性，20例女性，中位年龄63岁，PS评分0-1分，17例EGFR 19Del，12例EGFR L858R，1例L861Q，之前均接受过EGFR TKI治疗，15例之前接受过化疗，28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期，其中脑转移15例(50%)，25例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。

分组接受四个剂量水平(3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg)U3-1402的治疗，中位随访4.5个月时发现：

1.U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

2.U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效，其中，U3-1402对2例L858R/T790M/C797S三重基因突变的患者仍有效果，23例患者中6例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。

3.对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者，4例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。另有8例疾病稳定，治疗持续时间令人满意，其中5例患者仍在治疗中，3例已经超过6个月。另有2例患者不幸进展，1例患者死亡。

奥希替尼耐药的问题，一直是困扰患者及学术界的世界性难题。以上治疗方案有望为EGFR-TKI治疗耐药尤其是奥希替尼耐药的患者提供解决问题的方案。