制药行业的巨大挑战：如何提高研发生产力

随着全球医疗保健预算日趋紧张，制药行业的盈利能力和增长前景正日渐承压。同时近几年制药行业面临的专利悬崖，大量廉价仿制药涌入市场，导致人类健康开拓者的原研制药公司损失巨大;另外不时爆出药物有效性和安全性问题，令全球药监部门加大了对药品的监管力度，创新药物的产出进一步减少。

新药研发成本持续推高。全球大型制药公司每年有约500亿美元的研发支出，平均每个NME推向市场的资金成本约18亿美元，且费用仍在进一步增加;需要提及，几乎没有证据表明，在新药投入成本上，小型生物技术公司较大型制药公司更有优势。

为了应对如此之多的巨大挑战，制药业提高研发生产力仍然是最佳的解决方案。提高制药业的盈利能力，只能通过实质性、可持续性的进行创新药物开发以及具有成本效益(领先的研发成本)新药的数量和质量来实现。本文给大家分享“How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge”文章观点，关于制药公司如何以及能够多大程度上提高研发生产力(R&D Productivity)展开讨论。

研发生产力全景图

研发生产力可以简单定义为新药(NME)创造的价值(医疗和商业)与研发该新药所需要投资之间的关系。根据该定义，研发生产力主要体现在以下两个方面：新药研发投入(研发效率，R&D Efficiency)，以及新药产出对社会的效益(研发效用，R&D Effectiveness)。如下图所示。

研发效率：在规定期限内，研发体系将资源投入(如金钱、人力)转化为目标产品(如新药)的能力。研发效用：指的是研发系统能够生产出具有某些预期效果(如对患者具有医疗价值，具有实质商业价值的新药)产品的能力。研发生产力：可以看做是药物发现和开发过程效率和有效性的综合表现。高效研发体系的目标是能够有效地将资源投入转化为最有价值的产出。

研发生产力公式

下列为研发生产力公式(或称为“药品价值”公式)，其中包括了任何给定研发管线中关于研发的效率和效用的关键要素。

P=WIP × p (TS) ×V/(CT × C)

其中P为研发生产力，其可视为同时由科学发现和临床试验数量构成的函数;WIP为整个研发过程中的工作量(work in process，如新药中的管线数量)，p (TS)为技术成功的可能性(probability of technical success)，V为研发的价值(value)，CT为研发周期(circle time)，C为研发成本(cost)。药品价值等式适用于一个或多个新药研发管线，提高上述公式分子数值或降低分母数值，均能提高研发生产力。

然而公式中的大多数参数联系较为紧密，改变其中一个参数通常可能对其他参数产生不利或有益的影响。如整个研发体系中需要足够丰富的产品管线(WIP)，才能应对新药不同研发阶段的失败率;然而，仅仅增加WIP，无疑会增加整个研发成本(C)，延长研发周期(CT)，这反而可能导致研发生产力P的降低。又譬如，对新药后期临床试验进行各种适应症研究(WIP)会增加新药的CT和C;但目前越来越多的研究表明，扩展新药的适应症能够显著提升新药的价值(V)，可能最终提升研发生产力P。

研发生产力模型

为了能够提升研发生产力P，需要回答如下关键问题：

(1)哪些因素对P影响最大，(2)如何改进这些因素，以及(3)这些因素能够改进的程度。为了帮助解决上述问题，通过基于制药标杆论坛(Pharmaceutical Benchmarking Forum，PBF)提供的关于13家大型制药公司的研发绩效数据构建药物研发的经济模型。该模型的主要假设是基于典型大型制药公司开发一个NME成本平均约18亿美元，该模型的其他假设也符合制药业实际情况。通过对大型制药公司研发绩效数据的回顾，WIP、p (TS)、CT和C是影响研发生产力的关键因素。该模型如下图所示。

说明：P (TS)：从一个阶段成功进入到下一个阶段的概率;WIP need for 1 launch：1个新药上市，每个研发阶段需要的管线数量;Cost per WIP per Phase：每个研发阶段中每种管线需要的成本;Cycle time：研发周期;Cost per launch (out of pocket)：每推出一个新药上市需要总的付现成本(包括其中失败的管线，但不包括资金成本);% Total cost per NME：每个阶段在总成本中的占比;Cost ofcapital：资金成本，模型将付现成本的11%作为资金成本予以资本化;Cost per launch (capitalized)：每推出一个新药上市的成本(资本化)。

模型中，成本估计包括“分子(molecule)”开发成本、探索性发现研究成本(如靶点发现和验证)和“非分子(non-molecule)”成本(如支持研发部门的非研发雇员的薪酬等间接费用)。需要说明的，该模型中的成本、周期等是基于模型中13家大型制药公司的研发数据;其他制药公司可根据自己公司实际予以调整。

3.1、研发生产力模型的探讨

临床研发阶段(临床I-III期)约占每个新药总成本的63%(其中临床II-III期约占76%)，临床前药物开发占总成本的32%。但低估了药物早期发现的成本，因为识别和验证靶点所需的研究是高度可变的，使得其参数难以量化，因此在模型中排除了探索性发现的最早阶段成本。然而，目标靶点的正确选择是成功率p (TS)最重要决定因素之一，如目前众多制药公司在中枢神经系统性疾病(如帕金森综合征)的新药开发中折戟沉沙，其将影响整个研发生产力。

基于目前新药开发数据，从临床前研究(preclinical stage)到新药最终上市(launch)，仅有约8%的成功率：其中小分子创新药的成功率约7%，生物创新药的成功率约11%。基于2000-2007年的PBF研究数据，新药从发现到上市的平均年限为11.4-13.5年(但不包括发现和验证目标靶点所需的时间)，需要约18亿美元的资本化资金成本的投入。

根据该模型，如果仅通过公司内部研发，在靶点发现、先导物的发现和优化阶段，制药公司每年至少要有25个管线才能支持未来一个新药的成功上市;制药公司每年至少需要9个候选药物(小分子需要约11个候选药物)进入临床试验阶段，才有可能实现未来每年上市一个新药的速度。如果不能有效的提高研发生产力，对很多制药公司来说，持续满足新药不同研发阶段的管线需求是极其困难的。

由于没有足够的候选药物(尤其是临床阶段候选药物)，近年来各大制药公司通过兼并&收购、授权许可或联合开发新药的形式，来缓解自身新药开发管线的枯竭。许多制药公司会发现他们的研发经费在新药研发的各个阶段没有得到适当的分配。太多的资源经常用于具有较低成功率p (TS)的管线或支持已上市药物的后期开发。这可能是目前新药出现枯竭的根本原因，也是大多数制药公司面临的业务挑战。

提高研发生产力的关键因素

通过研发生产力模型，一个新药的资本化成本约18亿美元，可以通过研究各个参数对总成本的贡献来识别研发过程中的关键因素。通过改变研发过程中不同阶段的P (TS)、CT、C的值(基于已有制药公司研发数据进行合理调整)，考察其对研发效率的影响程度。如下图所示：参数敏感性分析图。

该参数敏感性分析的龙卷风图的中轴(每个新药研发的资本化成本约18亿美元)是基于研发生产力模型中的数据;通过改变研发不同阶段的成功率P (TS)、成本C和研发周期CT的数值，来考察这些参数对新药研发总成本的影响。其中成功率P(TS)相对于基准值(baseline value)上下变化约10%(绝对值)，成本C和周期CT相对基准值上下变化约50%(相对值)。在龙卷风图中，基于参数对新药研发总成本影响大小，从上到下依次排列;其中蓝色为参数变化能够降低总成本，而红色为参数变化增了了新药总成本。

上图可以明显看出，临床阶段(尤其临床II、III期)的成功率P (TS)是整体研发效率最重要的决定因素。在基准模型中，II期临床阶段的成功率为34%(即进入II期临床阶段的候选新药中只有34%的成功率能够进入III期临床);如果该阶段的成功率降低至25%，那么一个新药总成本将增加到23亿美元;如果该阶段的成功率提高至50%，那么一个新药总成本将减少25%，减少至13.3亿美元。同样，III期临床的成功率降低至60%，那么每个NME的成本将增加16%，增加至20.7亿美元;如果该阶段的成功率提高至50%，那么一个新药总成本将减少12%，减少至15.6亿美元。

显然，临床II、III期的成功率P (TS)对研发效率至关重要。如果II、III期临床处于较高成功率，则新药研发总成本将降至11.7亿美元;反之，新药研发总成本将增值27亿美元，提高新药研发效率很大程度依赖于II、III期临床试验的成功率。但由于越来越多的新靶点性质未知，监管机构对候选药物安全、有效性的要求进一步严格(更优的风险-收益比，这些均严重影响了II、III期临床试验的成功率。

4.1 研发管线WIP

新药不同研发阶段的管线数量影响新药的产出，下图研究了II、III期临床试验的成功率对WIP的影响，

横坐标：II期临床的成功率;纵坐标：一个新药成功上市，所需要I期临床候选药物的数量;曲线：不同颜色代表了在某一III期临床成功率下，为确保每年一个新药上市，II期临床成功率和I期临床候选药物数量的关系。

如果II、III期临床成功率分别为25%、50%，则每年进入I期临床候选药物的数量应约为16个，才有可能成功开发出一个新药;而若II、III期临床成功率分别提高至50%、80%，则每年I期临床所需候选药物的数量减少至1/3(约5个)。也就是说，在其他条件完全相同的情况下，投入相同的研发成本，提高II、III期临床试验的成功率能够将研发效率提高2-3倍。

4.1.1 WIP与CT

然而仅仅增加WIP，而没有足够的开发能力和资源，则可能大大增加研发周期CT，最终影响新药研发效率。所以在设定新药开发各个阶段的WIP时，必须准确估计所需要的开发资源和能力，以便实现最佳平衡，快速推进候选药物的开发。

4.1.2 WIP与C

制药公式如何在大幅增加产品管线WIP的同时不显著增加新药研发的总成本呢?生产力模型和龙卷风图数据显示，首先新药研发早期阶段(尤其临床开发的早期阶段)应具有丰富的产品管线(WIP)。在不显著增加研发总成本的前提下，为了给研发早期阶段的WIP提供资金，需要减少研发后期(如III期临床试验)的资金投入，理想情况是将原本用于III期临床试验失败候选药物的资金提供给I、II期临床候选药物。

III期临床试验和新药早期开发(主要是I、II期临床)需要形成新型的正反馈循环。根据研发生产力模型，单个III期临床候选药物的开发成本(约1.5亿美元)几乎是10个I期临床候选药物成本(约1500万美元)的总和。通过减少III期临床试验的成本，将节约下来的资金提供给I、II期临床，以便在新药开发早期拥有更丰富的WIP。只有那些拥有确定有效性(通过I期临床的概念性验证(proof-of-concept ,POC)和II期临床的确证)和安全性的候选药物才有可能进入III期临床，这样III期临床的失败仅仅与罕见和不可预见的安全性问题有关，从而III期临床试验的成功率P (TS)得到大大的提升;III期临床P (TS)的提升，能够显著降低新药研发成本(C);节约出来的资金可以支持更多的新药早期开发。整个循环的关键点在于临床开发的早期阶段应具有丰富的WIP，通过早期临床试验的筛选和POC，选择具有更高P (TS)的候选药物进入临床后期的开发。

4.1.3 WIP与制药网络(Fully Integrated Pharmaceutical Network，FIPNet)

如何有效提高WIP，P (TS)和V的同时，不显著增加C和CT，从而提升研发生产力?首要需要解决制药公司本身能力限制和缺乏聚焦的问题。传统新药研发模式是所有新药研发活动均在制药公司自身内部完成，而制药公司本身能力不足以及制药公司在整个研发过程中缺乏聚焦，最终导致其研发生产力低下。充分整合的制药网络(FullyIntegrated Pharmaceutical Network，FIPNet)作为新型的新药研发模式，其具有高度网络化、经济性、合作和杠杆化，实现了整个制药行业资源有效整合，大大提高研发能力。FIPNet可以更多的获得知识产权(IP)、候选新药、开发能力、资本等;FIPNet模式包括：基于功能外包(如毒理、临床开发)、基于分子(molecule-based)的风险共担、对小型创新公司股权投资或与大型制药公司建立合资企业。

4.1.4 WIP与V和P (TS)

目前关于WIP的讨论，主要集中在如何确保丰富的WIP以增加新药获批数量、WIP与研发生产力关键因素之间的关系。然而每条研发管线都代表了费用，制药公司每年研发费用的预算是有限，这也就决定了每年可承担的WIP数量。目前制药业常见的错误在于为确保新药产出，过分关注每年的WIP数量，而忽略了V和P (TS)。虽然每年更多的研发管线将有助于更多的新药产出，但如果研发成本同样成比例增长，那么该策略将不会带来更高的研发生产力。只有提升了V和P (TS)，才有可能用丰富的WIP创造出更多的新药产出，这才能实质性的提高研发生产力。

4.2 新药价值V

新药的价值必须通过各种客观测量指标(如降低死亡率、发病率等)，建立可以量化的良好收益风险比或较好的经济效益来衡量。因此，为提高研发效率，在开发早期就应充分了解新药的最终价值，以及如何将这些信息用于后期临床开发和权衡投资组合决策。

由于临床患者存在生物遗传异质性，如何最大限度提高患者收益风险比和新药潜在价值，存在诸多挑战。而精准治疗(如生物标志物)的出现，为增加新药治疗有效性并降低风险提供了可能。以生物标志物为代表的精准治疗，为新药选择了正确的患者、正确的剂量和给药周期，提高了新药的有效性，降低了严重不良反应，提高了临床后期的P (TS)，最终提升新药的总体价值。如伊马替尼生物标志物PDGFR，曲妥珠单抗的Her2，这些生物标志物的开发，提高新药研发P (TS)，提升了新药价值。为了后期进一步优化生物标志物，应尽早开展生物标志物的选择和开发。虽然生物标志物会减少新药市场份额，但迄今为止，新药价值(V)的增加已经抵消了市场份额下降，特别是在肿瘤学。

4.3 研发周期CT

参数敏感性分析中，理论上减少II、III期临床的开发周期，会降低研发成本，但实际操作过程中，为了科学、充分衡量风险-收益比，一般不会减少II、III期临床的开发周期。新药研发具有较大的不确定性，所以主要从宏观层面减少研发周期，旨在减少非增值研发过程和“单元过程”之间的等待时间等。如下几种策略将有助于减少整体研发周期：

(1)产品管线的合理组合。新产品管线的选择，应将其CT视为所有产品线总体CT的一部分，这样有助于减少总体CT。如心血管新药的临床试验可能需要数年，而抗肿瘤新药临床试验可能仅需数月，因此，在选择临床开发项目时，需考虑不同疾病的特异性对总管线流动性的影响。

(2)采用管理学中“关键链(critical chain)”工具。确定关键的任务链，改进或优化项目计划中的业务流程(如采用信息化技术支持临床试验数据的实时采集);在项目执行前确定优先级和执行顺序;项目过程中，严密监控关键链，若发生延误，重新配置关键链，以便避免项目延期。另外，通过关键任务链中，去除非增值的活动(如官僚化的研发管理体制)，同样可以减少研发周期。

(3)采用适应性或无缝的II期和III期临床试验设计，能减少临床开发阶段的CT;同时还能提高P (TS)。

整个研发周期的减少，不仅能够降低新药开发总成本;同时还有助于新药在有限的专利期内获得更长的市场独占，进而提高新药的价值V。

4.4 研发成本C

研发项目的成本可分为三类：研发项目增值的直接支出、非研发项目增值的直接支出、管理费用。实践中，一般通过减少后两种支出来降低研发项目成本。另外，可通过低成本的劳动力资源(如外包)来降低研发成本。注意，在削减成本时，应以不损害研发管线的价值V和成功率P (TS)为前提。

4.5 新药研发成功率P (TS)

毫无疑问，提高候选药物在临床开发阶段的成功率是整个新药研发的最大挑战和机遇。正如敏感性分析所示，降低II、III期临床试验的失败率是提高研发效率，降低研发成本最有力的手段。

候选药物研发失败的原因可分为技术性(如II期临床试验显示候选药物安全性存在问题)和非技术性(如商业原因改变研发策略或终止研发)，本文主要讨论技术性原因导致的II、III期临床试验失败。

4.5.1 I、II期临床试验

I、II期临床试验失败的主要原因：由于动物药理模型或临床前ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)的研究未能预测到人体口服生物利用度差，药代动力学或毒性问题导致有效剂量和毒性剂量的重叠，候选药物边际安全性较差。通过改善候选药物临床前的ADMET性质，有助于提高I、II期临床试验成功率。

与小分子相比，由于具有高度特异性的靶标结合性，人源化的单克隆抗体大大降低了“脱靶”毒性，从而有助于提高I、II期的成功率。

4.5.2 II、III期临床试验

II、III期临床试验失败的主要原因是候选药物缺乏有效性或安全性。虽然上个世纪九十年代以来，早期排除不具有类药性化合物的技术日趋成熟;目前新药开发后期(如II期临床试验失败率高达66%)失败率的增加，主要由全新靶点出现不可预测的副作用(即生物机制)和监管机构日益加强的安全性要求(即更佳的风险收益比)。

减少II、III期临床试验成功率，主要有以下两种策略：(1)选择更优的靶点，选择经充分验证的药物靶点。(2)在临床试验早期(特别临床I期)即开展POC研究，可借助于生物标记物和替代终点技术。

目标靶点的选择是药物发现和开发过程中一个关键的早期研究，其通常在新药上市前的10-15年开始，并耗费大量时间和资源用来识别、调节、验证该靶点对治疗疾病的可行性。虽然随着基因组学和蛋白质组学的进展，产生了大量新的潜在药物靶点;但迄今为止，经过充分验证、适用于治疗疾病的新靶点寥寥无几。

目标靶点的选择还与降低后期临床试验失败率的第二个关键策略有关：即早期临床试验建立POC。这就要求首先选择合适的目标靶点和疾病状态，以便论证早期建立POC可行性。生物标志物、替代终点通常是POC研究中必不可少的工具;通过选择合适、能够快速指示候选药物有效性和安全性的生物标志物和替代终点，以便及早做出候选药物“go/no-go”的决策，尤其在肿瘤治疗领域。

4.5.3 “速赢速败(quickwin, fast fail)”新药开发模式

鉴于绝大数候选药物注定会失败，那么如何使这些候选药物更快速、更便宜的失败?目前可通过“速赢速败”新药开发模式实现，即通过早期临床试验的POC，快速筛选出合适的候选药物，减少进入II、III期临床试验候选药物数量，提高II、III期临床成功率，节约后期临床开发高昂的成本。后期临床试验节约的成本重新投入到新药的前期开发，用于发现和验证新靶点，针对靶点开发充足的管线。通过早期临床试验的POC进行“速赢速败”，进一步提高研发生产力。“速赢速败”如下图所示：

(a)传统新药开发模式;(b)“速赢速败(quick win, fast fail)”新药开发模式;CS：candidate selection; FED：firstefficacy dose;FHD：firsthuman dose;PD：product decision。

展望

制药业是一个需要高度创新的行业，培养科学创造力和偶然的医学发现显然是制药业过去、现在、未来成功的重要因素。无论是药物靶点的选择、临床试验设计，还是解释临床数据以推进候选药物进一步临床开发，任何成功的研发组织都无法取代科学和临床直觉。简单地说，“好的过程永远不会取代好的人或好的科学”。但好的过程和好的科学相辅相成，高效的研发生产力能够实现最大的研发投资回报。